Kwestionowanie nanocząstek lipidów 

Pomimo ponad 13.5 miliard Dawki Covid-19 podawane na całym świecie, brakuje jeszcze wielu podstawowych informacji. Ponieważ nie ma dobrego artykułu, który 1) naukowo, 2) klinicznie i 3) regulacyjnych dotyczących nanocząstek lipidów (LNP) i roli FDA w zapewnianiu i regulowaniu nowych technologii i składników, piszę.

Zastrzyki na Covid to nowa, złożona i najnowocześniejsza biotechnologia pod kilkoma względami, ale może być w nich o wiele więcej, niż się ludziom wydaje. Chociaż powszechnie określa się je jako „szczepionki”, należy zauważyć, że definicja „szczepionki” musiało mieć charakter merytoryczny zmieniony(i więcej niż raz), aby uwzględnić włączenie zastrzyków mRNA. Przed zmianą definicji szczepionek istniałyby zastrzyki mRNA Covid-19 została objęta definicją terapii genowej przez FDA dopiero 7 lipca 25 r. 

Te zastrzyki mRNA różnią się całkowicie od wszystkich innych dostępnych wcześniej produktów „szczepionkowych”, nie tylko ze względu na zawartość mRNA, ale także ze względu na składniki LNP. LNP to opracowany dodatek stosowany do przyłączania i dostarczania kodu genetycznego mRNA dla Covid-19 do komórek pacjenta w celu zapewnienia stabilności mRNA i umożliwienia absorpcji i transkrypcji komórkowej. Bez LNP każdy produkt RNA uległby szybkiej degradacji. Pracując z RNA w laboratorium, mogę osobiście zaświadczyć o jego wyjątkowej kruchości. 

Czym różniło się to zezwolenie/zatwierdzenie? 

Opracowywanie nowych szczepionek w przeszłości wymagało skrupulatnego, powolnego, dziesięcioletni proces odkrywania, testowania, przeglądu i zatwierdzania. W przeciwieństwie do nich ustanowiono standardy epidemiologiczne i ugruntowane tradycją pozornie odparowano pod uzasadnieniem stanu nadzwyczajnego zdrowia publicznego (PHE). To rozbicie nie dotyczyło szczepionki typu „klasycznego”, ale zamiast tego zupełnie nowych „szczepionek” mRNA i ich składników LNP.

Następnie skrócono cały przyspieszony proces zatwierdzania/przeglądu mniej niż rok. Były dyrektor ds. chorób zakaźnych w jednym z producentów opisał proces opracowywania LNP jako „To trochę jak silnik do odkrywania małocząsteczkowych leków, ale na sterydach”. Takie stwierdzenie opisujące pośpiech w udostępnieniu złożonego produktu nie budzi zaufania. 

Ostatecznie starannie opracowano ważne, globalnie zharmonizowane i wcześniej ustalone, święte standardy medycyny eksperymentalnej pół wieku musiał zostać odrzucony w związku z wydaniem przez FDA zezwolenia na użycie w sytuacjach awaryjnych (EUA) w celu kontynuacji podawania terapii opartej na mRNA. 

Były recenzent medyczny FDA i profesor farmakologii Uniwersytetu Yale ma pytania bez odpowiedzi na temat LNP mRNA

Istnieje wiele pytań bez odpowiedzi na temat zastrzyków na Covid-19. Pojawiły się nawet wstępne pytania dotyczące możliwy niespójności sekwencji mRNA samo. Inni badacze mają obawy dotyczące toksycznego działania Białka kolczaste wytworzone przez wstrzyknięcie mRNA jako możliwą przyczynę zdarzeń niepożądanych. Jednakże składnikowi wtryskiwania LNP poświęcono dotychczas znacznie mniej uwagi.

Oprócz często omawianych białek kolczastych, istnieje opublikowana historia opisująca Same LNP jako posiadające niezależną toksyczność oraz badania pokazujące, że nanocząstki mają potencjał niezależnego działania aktywować układ dopełniacza (zapalny).. W związku z tym wiele zdarzeń niepożądanych zgłaszanych przez FDA VAERS, takich jak zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie osierdzia, ma charakter zapalny warunki. 

Mając na uwadze te koncepcje, postawiono tutaj następujące szczegółowe pytania: 

• Ponieważ stosowana jest nowatorska nanobiotechnologia, a badania wykazały, że ma ona niezależne skutki kliniczne, czy LNP w połączeniu z mRNA powinny zostać poddane przeglądowi lub poddane kontroli przez FDA? produkt złożony? Jeżeli takie dyskusje miały miejsce, jakie dane doprowadziły do ​​podjęcia ostatecznej decyzji? 
• Czy brane są pod uwagę konfiguracje LNP zawarte w zastrzykach mRNA? nieaktywny składniki zastrzyków mRNA? Jakie odrębne badania przeprowadzono z samym składnikiem LNP, aby ustalić, że są one składnikami nieaktywnymi? 
• Czy LNP są biotechnologią nieuregulowaną? Wydaje się, że w wytycznych FDA istnieje „luka regulacyjna” dotycząca LNP, wykluczająca je spod nadzoru i specyficzny Zalecenia dotyczące testów bezpieczeństwa FDA. Oficjalne „Dokumenty zawierające wytyczne FDA” na obu stronach Liposomy -I Nanotechnologia wykluczyć jakąkolwiek wzmiankę o LNP. 
• Czy LNP, jako nowy dodatek nanotechnologiczny mRNA, powinny ogólnie podlegać bardziej czujnej kontroli ze strony organów regulacyjnych? 
• Kto (producenci? organy regulacyjne?) zapewnia jakość i spójność zastrzyków mRNA (zarówno sekwencję nukleotydów, jak i spójność LNP) i dlaczego te dane dotyczące jakości i spójności nie są dostępne publicznie? Czy jest w ogóle możliwe, aby LNP i przyłączane do nich ligandy były produkowane konsekwentnie na dużą skalę i z „prędkością osnowy”? Gdzie jest analityczny dowód spójności? 
• Czy LNP użyte w zastrzykach mRNA uznano za klinicznie bezpieczne? Czy przeprowadzono niezależne testy bezpieczeństwa na LNP bez sekwencji mRNA? Jeśli nie, to dlaczego nie? Jeśli tak, jakie są wyniki? 
• Dlaczego w ulotkach dołączonych do opakowania nie podano bardziej szczegółowych informacji na temat ilości i konfiguracji LNP, podczas gdy inne ulotki dołączone do opakowania otwarcie wyszczególniają szczegółowe informacje o składnikach i zapewnić struktury? 
• Czy potencjalne zmienności w konfiguracjach LNP są odpowiedzialne za niespójne zdarzenia niepożądane zgłaszane w bazach danych VAERS lub V-safe? Czy jest to związane ze zmiennością prekursorów/surowców, produkcją lub przechowywaniem? 
• W jaki sposób producenci i organy regulacyjne uzgodniły historię toksyczności LNP i innych nanocząstek przed wydaniem zezwolenia/zatwierdzenia przez organy regulacyjne?
• Czy LNP mają specjalne zdolności celowania w tkanki ludzkie lub komórki poprzez ładunek jonowy, przyłączenie substratu lub inne mechanizmy? 
• Jakie badania farmakokinetyczne dotyczące wchłaniania, metabolizmu dystrybucji i wydalania (ADME) lub znakowania/śledzenia radioaktywności przeprowadzono na LNP u ludzi w celu wykrycia potencjalnej akumulacji klinicznej w tkankach/narządach? Czy LNP gromadzą się w tkankach serca (z powodu dużej aktywności elektrycznej w nich), prowadząc do zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia osierdzia itp.? 

Teraz spróbuję odpowiedzieć na te pytania bardziej szczegółowo i wyjaśnić moje ogólne zrozumienie tego, co może być niedociągnięcia naukowe/kliniczne/regulacyjne/produkcyjne. 

Definicje i podstawy

LNP są rodzajem nanotechnologia. Nanotechnologia ogólnie odnosi się do gałęzi nauki i inżynierii poświęconej projektowaniu, wytwarzaniu i używaniu struktur, urządzeń i systemów poprzez manipulowanie atomami i cząsteczkami w nanoskali. Nanoskala oznacza wymiary rzędu 100 nanometrów (100 milionowej części milimetra) lub mniejsze. Innymi słowy, super mała technologia, która może przenikać do każdego miejsca w ciele. 

Wiele zastosowań nanotechnologii (w tym LNP) obejmuje nowe materiały, które mają odrębne właściwości lub efekty w porównaniu z materiałami o większych rozmiarach. Na przykład artykuły opublikowane ponad dekadę temu pokazał jak zanieczyszczenia nanocząsteczkami zawierające albo miedź lub cynk jest wysoce toksyczny w odróżnieniu nie-preparaty nanocząstek miedzi lub cynku, takie jak te występujące w wielu multiwitaminach.

Zatem wstrzykiwane nanomateriały (takie jak LNP) mogą mieć wyjątkowe implikacje kliniczne/bezpieczeństwa. Nanotechnologia, w tym LNP, powinna nie koniecznie należy je uważać za „mniejsze” wersje istniejących lub naturalnie występujących lipidów, posiadające tę samą funkcjonalność, co ich większe odpowiedniki; mogą mieć odrębną funkcjonalność, toksyczność i skutki. 

Czy LNP + mRNA = FDA Produkt kombinowany? 

Czy połączenie zmodyfikowanych cząstek nanotechnologii lipidowej z nowatorską technologią mRNA kwalifikuje go jako: produkt złożony? Jeśli nie, dlaczego nie? Produkty łączone są specjalnie regulowane i zdefiniowane przez FDA jako „Produkty terapeutyczne i diagnostyczne będące połączeniem leków, urządzeń i/lub produktów biologicznych”. 

Czy można rozważyć LNP? biologicznie aktywny poprzez celowanie w komórki lub inne mechanizmy związane z projektowaniem/inżynierią LNP, takie jak substraty ładunku lub ligandu (nielipidowe przyłącza do LNP)? Czy kiedykolwiek stosowano specyficzne LNP do zastrzyków mRNA? osobno oceniane przez twórców pod kątem skutków klinicznych lub bezpieczeństwa w oparciu o raporty literaturowe szczegółowo opisujące toksyczność sprzed kilkudziesięciu lat? A co z tymi LNP z substratami ligandowymi?

Kiedy zbadano samodzielne bezpieczeństwo/toksyczność/farmakologię/farmakokinetykę Covid LNP? 

Ze względu na brak przejrzystości przepisów i producenta nie wiemy, czy charakterystyka specyficzna dla LNP (rozmiar, struktura, ładunek, jakość, konsystencja) była wymaganym warunkiem projektowania lub zatwierdzenia wstrzyknięcia mRNA. Wydaje się, że wchłanianie, metabolizm i wydalanie LNP (ADME) nie zostało ustalone (lub jeśli zostało ustalone, nie jest udostępniane publicznie). Nie mamy również pełnej charakterystyki tego, co dzieje się z tymi konkretnymi LNP po wstrzyknięciu; jeśli następuje akumulacja w tkankach, komórkach lub narządach z powodu braku badań patologicznych, modelowania zwierzęcego, śledzenia lub znakowania radioaktywnego. 

Amerykanie nie mają również przejrzystości co do tego, czy organy regulacyjne lub producenci przeprowadzili takie działania każdy „samodzielne” badania bezpieczeństwa klinicznego, stabilności lub toksykologii LNP przed powszechnym wdrożeniem i nakazują – lub jeśli tak jest – aby informacje nie były ujawniane publicznie. 

Przed ich udostępnieniem na mocy EUA organy regulacyjne najwyraźniej zaniedbały zbadanie potencjalnych problemów związanych z bezpieczeństwem samych LNP, zamiast tego sugerowały, że są one nieaktywnym „nośnikiem” lub prostym lipidem „w sam raz na przejażdżkę” do dostarczania mRNA. Na etykiecie opakowania nie określono, że LNP są składnikiem aktywnym lub nieaktywnym.

Dane wykazały jednak, że LNP, w zależności od ich wielkości i innych czynników, są niekoniecznie obojętny składniki. Oczyszczanie, ładunek, przyłączenie substratu i separacja nanocząstek na podstawie wielkości w zależności od fiolki lub partii to tylko niektóre z rzeczy, które mogą potencjalnie wpływać na aktywność kliniczną i niekliniczną LNP. 

Wyraźnie brakuje jednoznacznych danych dotyczących bezpieczeństwa lub specyficzności LNP in vivo oraz konsekwencji, jakie mogą wystąpić w przypadku ich powszechnego stosowania u ludzi ze względu na brak niezależnych testów (lub jeśli takie dane istnieją, nie mogę ich znaleźć). Niewiele danych dostępnych w literaturze wydaje się pochodzić z badań nieklinicznych (tzn. na zwierzętach), jednak badania na zwierzętach bardzo często nie da się przetłumaczyć na ludzi. Badania tych zmodyfikowanych, dodatnio naładowanych lipidów same w sobie stanowią podspecjalizowaną podkategorię technologii farmaceutycznej/chemicznej/inżynierskiej. Nie wiadomo jednak dokładnie, kto wydał ostateczne zalecenia dotyczące stosowania LNP i jaki konkretny personel/eksperci ds. LNP istnieją w FDA. 

Czynniki zmienności LNP i potencjalne problemy związane z jakością/spójnością FDA

Jeśli chodzi o ocenę bezpieczeństwa klinicznego, niezwykle ważna jest konsystencja produktu. Nawet niewielkie różnice w strukturze węgla leków, które zwykle mają charakter terapeutyczny, mogą zmienić lek terapeutyczny w niebezpieczną truciznę. 

Stanowi to problem, ponieważ w przypadku LNP, w przeciwieństwie do wytwarzania produktów farmaceutycznych drobnocząsteczkowych, uznano, że istnieje niewiele możliwości kontrolowania procesu „samoorganizacji” spontanicznego wytwarzania LNP, co może prowadzić do mniejszych lub większych niespójności produktu w samą cząstkę lub jej przyłączane pegylowane ligandy.

Do tego potencjalnie już niespecyficzna mieszanina LNP może zacznij od zakresu rozmiarów i może zmieniać się w czasie z różnych powodów, w tym między innymi: czasu przechowywania, warunków przechowywania, techniki produkcji, pozyskiwanych surowców, zamrażarki lub zmienności temperatury pokojowej. Nawet mieszanie produktu co ma miejsce podczas transportu lub wysokość wykazano, że potencjalnie wpływają na stabilność cząsteczki. Wiadomo już, że LNP mają niechlubną historię, szczególnie jeśli chodzi o stabilność i produkcja. 

Oprócz istniejących problemów z produkcją i stabilnością, ze względu na ich złożoność i długość nukleotydów, długie nici mRNA skręcają się, zwijają i wyginają, tworząc złożone konfiguracje, co może zmieniać właściwości LNP po przyłączeniu mRNA w sposób trudny do przewidzenia, co prowadzi do jeszcze większego potencjału zmiany LNP i potencjalnej późniejszej niespójności, co może prowadzić do toksyczności. 

Przepisy dotyczące kontroli czynników przechowywania podczas rygorystycznych badań klinicznych – gdzie każdy aspekt jest ściśle koordynowany za pomocą protokołu klinicznego zatwierdzonego przez FDA – to jedno; Kolejną kwestią są nieuniknione różnice w przechowywaniu/obsługiwaniu/administrowaniu/produkcji masowej/produkcji z „szybkością osnowy” w świecie rzeczywistym.

Dzieje się tak zwłaszcza dlatego, że bardzo niewiele firm je dostarcza kompleks komponenty LNP; są nowicjuszami w tego typu produkcji i Producenci mRNA przyznali, że „z trudem[d]”, aby sprostać wymaganiom, a dostawcy LNP „starali się”, aby dotrzymać kroku z procesem produkcyjnym trwającym „miesiące”. Tego typu stwierdzenia ilustrują złożoność tych cząsteczek. 

Jeden z producentów lipidów stwierdził, że nagle zwiększył produkcję 50 krotnie. Producenci LNP stwierdzili, że wysiłki mające na celu zaspokojenie potrzeb LNP były „bezprecedensowe”. 

Czy wszyscy nowi pracownicy zatrudnieni w celu zwiększenia produkcji zostali odpowiednio przeszkoleni? Jak mogli tak szybko znaleźć ekspertów LNP? Jakie było ich wykształcenie? Oczywiście, gdy nowicjusze w produkcji LNP są zmuszani do radykalnego zwiększenia objętości, jakość i spójność to tylko niektóre z rzeczy, na których Amerykanie polegają, że FDA zapewnia nadzór, a także „podwójną kontrolę”. Ta podwójna kontrola jest przeprowadzana przez FDA przy użyciu najnowocześniejszej techniki instrumentalnej zwanej farmaceutycznym „testem uwalniania”. W rzeczywistości FDA ma całe biuro/dyrektora odpowiedzialnego właśnie za to. 

Niestety nie wiemy nic o wynikach testów wydania pod kątem problemów ze spójnością, a oto dlaczego: Różnice w partiach produkcyjnych są po prostu pierwszej ukończenia wiele rzeczy, które powinny być monitorowane i udostępniane amerykańskiemu społeczeństwu przez FDA Biuro Jakości Farmaceutycznej (OPQ) i jego Ponad 1,300 pracowników. Chociaż OPQ mógłby równie dobrze oceniać i zapewniać to wszystko i jeszcze więcej, przejrzystość wszelkich ustaleń dotyczących odchyleń analitycznych z OCP FDA i amerykańską opinią publiczną jest zerowa. Czy FDA przeprowadziła inspekcje na żywo w tych „trudnych”, „trudnych” i szybko rozwijających się zakładach produkcyjnych?

LNP oraz celowanie i toksyczność specyficzna dla komórek/tkanek/narządów

Jako biochemik – wyjaśnia Pieter Cullis, chyba że LNP były pozytywnie naładowane, mogą się nie przyczepić ujemnie naładowane fosforany na niciach mRNA. Bez przyłączania LNP mRNA zostałoby szybko rozerwane w organizmie. 

Naturalnie występujące lipidy są zwykle obojętne i Dodatnio naładowane lipidy nie istnieją w przyrodzie. Stwierdzono, że lipidy są naładowane dodatnio silnie cytotoksyczne by kilka wskaźników globalnych. Nadal, LNP w połączeniu z mRNA są syntetycznie modyfikowane tak, aby były naładowane dodatnio. 

Dzięki zewnętrznym i interkalowanym przyłączeniom LNP mRNA może potencjalnie być celem ujemnie naładowane komórki ludzkie, oddzielone od wszelkich innych zdolności nakierowania na substrat LNP, które mogą istnieć. Czy to przyciąganie jonowe może prowadzić do agregacja LNP do komórek śródbłonka (które są naładowane ujemnie), być odpowiedzialny za gromadzenie się tkanki LNP lub potencjalny udar okluzyjny/zakrzepowy lub zawał serca związany z tymi zastrzykami? (Uwaga: monowarstwa ujemnie naładowanych komórek śródbłonka wyścieła wnętrze wszystkich naczyń krwionośnych człowieka, wyglądając pod mikroskopem jak brukowana droga.)

Czy dodatnio naładowane LNP mogą być przyciągane do ujemnie naładowanych tkanek/komórek w organizmie? Czy może to prowadzić do tworzenia się LNP w układzie naczyniowym, co prowadzi do udaru okluzyjnego (również wyraźnie zgłaszanego w badaniach VAERS i V-safe)?

Niestety, istnieje mnóstwo danych wskazujących, że dodatnio naładowane lipidy są z natury toksyczne. Jednym z obszarów ludzkiego ciała o dużej aktywności elektrycznej jest serce, a wiele zdarzeń niepożądanych zgłaszanych do systemów VAERS i V-safe (zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, zawał serca, arytmia, udar) ma swoje źródło w sercu. Czy dodatnio naładowane LNP przyłączające się elektrycznie do tkanki serca mogą być źródłem zgłaszanych zdarzeń niepożądanych? 

Czy LNP są biotechnologią nieuregulowaną czy błędnie uregulowaną? 

Wydaje się, że w wytycznych FDA istnieje „luka regulacyjna” dotycząca LNP, wykluczająca je z stosowania specyficzny Zalecenia dotyczące dokumentów zawierających wytyczne dotyczące bezpieczeństwa FDA. Wydaje się, że w obu przypadkach dostępne są oficjalne „Dokumenty zawierające wytyczne FDA”. liposomy -I nanotechnologia wykluczyć jakąkolwiek wzmiankę o LNP. 

Po pierwsze, zalecenia FDA w dokumencie dotyczącym Produkty lecznicze liposomalne uważa, że ​​liposomy to „… pęcherzyki złożone z a dwuwarstwowy i/lub koncentryczną serię wielokrotności dwuwarstwowe” (podkreślenia dodane). Wiadomo jednak, że LNP zawierają tylko lipid jednowarstwowy, tym samym pozornie wykluczając LNP z tych wytycznych. 

Ponadto w wytycznych FDA dla przemysłu: „Rozważenie, czy produkt objęty regulacją FDA wymaga zastosowania nanotechnologii„nie wspomina”lipidy” w dowolnym miejscu w tekście. Podczas gdy lipidy są od dawna i powszechnym składnikiem wielu preparatów farmakologicznych, lipidy są bioinżynierią nanocząstki nie są tym samym i można się spodziewać, że będą miały różne właściwości kliniczne. Wytyczne te najwyraźniej nie są „uniwersalne” i obejmują LNP, ponieważ FDA ma wiele szczegółowych wytycznych dotyczących nanotechnologii, w oparciu o ich konkretny typ. 

Dla producentów mRNA powinno być oczywiste, że LNP powinny zostać poddane szczególnej uwadze i testom pod kątem bezpieczeństwa przed ich powszechnym wdrożeniem, zwłaszcza ze względu na ich wątpliwą historię bezpieczeństwa. Nie wiadomo jednak, jakie (jeśli w ogóle) testy bezpieczeństwa przeprowadzono przed, w trakcie lub po rozmieszczeniu „prędkości warp”. 

Prywatny pozew złożony w sprawie przejrzystości mRNA i LNP 

Należało złożyć prywatny pozew żądający przejrzystości wymusić udostępnienie aplikacji producentów, obejmującej sekwencję(-y) mRNA oraz ilości i konfiguracje LNP. Mówi się, że jest to zastosowanie mRNA jednego producenta Długość ~1.2 miliona stron. W odpowiedzi na zapytania konsumentów organy regulacyjne początkowo bardzo wątpliwie proponowały redakcję i publikację tylko 500 stron miesięcznie, co zajęłoby ~200 lat. 

To więcej niż ironia losu, biorąc pod uwagę, jak trwał cały proces tworzenia „warp speed” i procesu EUA mniej niż rok. 

Sędzia nakazał publikację 55,000 30 zredagowanych stron co XNUMX dni, co zamiast tego zajmie „tylko” dwa lata. Choć może się to wydawać względną okazją – w rzeczywistości tak nie jest. Każdy lekarz/starszy analityk medyczny FDA (łącznie z obecnym autorem) może powiedzieć, że zdecydowana większość aplikacji to nic innego jak surowe liczby (w tym: indywidualne wartości laboratoryjne, pomiary ciśnienia krwi, temperatury, wagi itp.), które wymagają niewiele/ brak redakcji, ponieważ we wnioskach o nowe produkty FDA nie znajdują się żadne nazwy ani inne informacje PHI ani HIPAA. 

Dodatkowo, ponieważ w postanowieniu sędziego nie określono, że którymkolwiek konkretnym stronom nadano priorytet lub które powinny być udostępniane sekwencyjnie, najbardziej krytyczne części aplikacji, takie jak bezpieczeństwo LNP, konfiguracje LNP, miejsca wiązania mRNA LNP, rzeczywiste nici mRNA, lub ilość i kolejność miligramów/LNP na wstrzyknięcie 0.3 ml mogą być ostatnimi opublikowanymi stronami. Może to jeszcze bardziej wydłużyć udostępnianie najbardziej podstawowych informacji potrzebnych zewnętrznym analitykom bezpieczeństwa leków, klinicystom i innym naukowcom do modelowania potencjalnych mechanizmów zgłaszanych sygnałów bezpieczeństwa. 

Pośpieszanie zastrzyków mRNA przez proces regulacyjny zrodziło ważne pytania dotyczące zarówno zgłoszonych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa, jak i regulacji FDA dotyczących nanotechnologii. Pojawiły się również pytania dotyczące producentów mRNA twierdzących, że podstawowe informacje o składnikach ich produktów stanowią „tajemnicę handlową” pomimo rozwoju finansowania przez podatników i samych zastrzyków. Tym z Was, którzy nie są tak zaznajomieni z przepisami FDA jak ja, mogę powiedzieć: to jest nietypowe.

Produkty zatwierdzone przez FDA – nawet starsze leki, takie jak amoksycylina – wyraźnie wyszczególnia wszystkie składniki (w tym pełna lista składników, ilość składnika aktywnego oraz określenie, czy składniki są składnikami aktywnymi, czy nieaktywnymi) ich produktu w ramach oficjalnego oznakowania produktu. Obecne oznakowanie dodatkowo nie określa składników aktywnych i nieaktywnych, pomimo faktu, że są to LNP może nie według niektórych badań jest obojętny klinicznie/toksykologicznie.

W pełni finansowane przez podatników, ale podstawowe informacje o LNP i mRNA Nadal Uważany za „tajemnicę handlową” 

Nie ma dobrego powodu, dla którego farmakolodzy i inni naukowcy nie dysponują pełnymi informacjami na temat sekwencji mRNA, konfiguracji LNP i badań toksyczności. Producenci są zwolnieni z odpowiedzialności zgodnie z ustawą o gotowości publicznej i gotowości na wypadek sytuacji nadzwyczajnych (ustawa PREP). Podatnicy już zapłacili dziesiątki miliardów każdy do wielu producentów, jednak ci sami podatnicy nie mieli prawa wiedzieć o nim wszystkiego, łącznie z analizą tego, co w nim było. Rzeczywiście, tylko jeden producent nabył bezprecedensowy zysk w wysokości 100 miliardów dolarów w ciągu zaledwie jednego roku – Z czego 38 miliardów dolarów pochodziło bezpośrednio z zastrzyków mRNA.

Czy LNP lub białka szczytowe mRNA są odpowiedzialne za zagrażające życiu zdarzenia niepożądane związane ze stanem zapalnym? 

Wiele badań wykazało, że białka szczytowe z obu zastrzyków mRNA or zakażenia pozaszpitalne są toksyczne w sposób zależny od dawki. Nieprawidłowo wyprodukowane lub nadmierne dawki zastrzyków mRNA mogą zamienić własne komórki w „bio-zombie”, kompulsywnie replikujące tylko zgłoszone toksyczne białko szczytowe Covida w potencjalnie znacznie większym tempie niż to, które wystąpiłoby w przypadku nabytej przez społeczność infekcji Covid, gdyby było regulowane przez zdrowy układ odpornościowy.

Podczas gdy zdrowy układ odpornościowy będzie wytwarzał przeciwciała i zwalczał replikację cząstek wirusa Covid, osłabiając w ten sposób replikację, wstrzyknięcie mRNA (w zależności od dawki) może potencjalnie spowodować nadprodukcję nadmiaru białek kolczastych Covid – i potencjalnie z nienaturalnie dużą szybkością w porównaniu z normalną replikacją wirusa – w zależności od liczby/ładunek nici mRNA we wstrzyknięciu szczepionki. Zgodnie z oficjalną etykietą FDA nie wiadomo, ile cząstek LNP znajduje się w każdej dawce.

Czy historyczna toksyczność lipidów i innych nanocząstek pozwoliła przewidzieć ostatnio zgłoszone zdarzenia niepożądane w testach VAERS i V-Safe? 

Oprócz niezależnej toksyczności białek kolczastych ze składnika mRNA, istnieje dobrze ugruntowana historia obaw związanych z bezpieczeństwem LNP, której początki sięgają lat 1990. XX wieku. Te obawy związane z bezpieczeństwem i toksycznością komórkową trwa do dziś. Liczne opublikowane badania opisują, jak to zrobić LNP niezależnie powodują toksyczność i są znane aktywować układ dopełniacza (zapalny). powodują reakcje immunologiczne, powodują uszkodzenia wątroby i płuc, stymulują wolne rodniki i łatwo mogą wywołać potencjalne działania niepożądane u płodu przejście przez barierę łożyskową ze względu na ich bardzo małe rozmiary. 

W 2018 roku patisiran (Onpattro®) stał się pierwszym lekiem opartym na terapii genowej i pierwszą zatwierdzoną terapią prowadzoną za pośrednictwem LNP. Lek ten podawano jednak ograniczonej populacji osób cierpiących na niezwykle rzadką chorobę genetyczną zwaną dziedziczną amyloidozą ATTR (hATTR). ATTR to wieloukładowa, szybko postępująca, w przeciwnym razie śmiertelna choroba, która dotyka jedynie około 50,000 XNUMX osób na całym świecie i jest spowodowana nieprawidłowo sfałdowanym białkiem endogennym. Ten produkt terapii genowej został dopuszczony do stosowania wyłącznie u osób dorosłych (nie u dzieci i nie wszyscy dorośli kwalifikują się do jego stosowania) i jest do tego przyzwyczajony cisza konkretny gen – nie transkrybuj złożonego białka kolczastego. 

U kwalifikujących się osób, które otrzymały patisyran (Onpattro®), wystąpiły istotne zdarzenia niepożądane wymagające wstępnego leczenia wieloma lekami przeciwzapalnymi w celu zminimalizowania reakcji. Te zapalny-na podstawie działania niepożądane szczególnie przypisane jego nanocząstkom. Niekorzystne skutki zastrzyków mRNA Covida mają również charakter zapalny. Różnica jest taka, że ​​patisiran (Onpattro®) to krótki łańcuch nukleotydowy – mający około 20 sekwencji.

W przeciwieństwie do tego, sekwencje mRNA Covid-19 do transkrypcji białka kolczastego (rzekomo, to znaczy; oficjalna ulotka dołączona do opakowania FDA nie mówi) rozciągają się tysiące nukleotydów, co oznacza, że ​​zastrzyki mRNA Covida wymagałyby znacznie większej ilości LNP, aby osiągnąć stabilność, narażając tych pacjentów na znacznie większą liczbę LNP. 

Istnieją recenzowane badania kliniczne, które wykazują działanie patisyranu (Onpattro®) wywołującego reakcję zapalną podobny zdarzenia niepożądane o charakterze zapalnym zgłaszane po wstrzyknięciach mRNA Covida, w tym: niedokrwienie suw, zapalenie osierdzia i / lub zapalenie mięśnia sercowego, zgodnie z tym, co jest zgłaszane do VAERS FDA i V-Safe CDC systemy raportowania.

Czy odpowiada za to białko kolców, czy też składnik LNP? Czy jest to połączenie obu? Żaden? Czy jest to zależne od dawki? Czy jest to spowodowane niespójnościami produkcyjnymi LNP lub mRNA? Składowanie? Obsługiwanie? Zmiana LNP po przyłączeniu mRNA? Czy to coś innego? 

Ogólnie rzecz biorąc, do VAERS FDA zgłoszono zastrzyki mRNA jako główne podejrzane zdarzenie niepożądane >9,000 XNUMX zawałów serca, >17,000 XNUMX przypadków trwałego inwalidztwa i >5,000 XNUMX przypadków zapalenia mięśnia sercowego i zapalenia osierdzia odnotowano w samych Stanach Zjednoczonych. Ekstrapolowana częstość występowania na całym świecie może być setki (a może tysiące) razy większa. Co gorsza: według kilkunastu opublikowanych badań (w tym niedawnego badania przeprowadzonego na Harvardzie finansowanego przez FDA) liczba zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w VAERS FDA reprezentuje mniej niż 1 procent zdarzeń niepożądanych szczepionki, które mogą w rzeczywistości wystąpić. 

Podsumowanie

Podsumowując, zastrzyki mRNA są złożoną i nową technologią i mogą mieć niezrealizowane skutki kliniczne, farmakologiczne i toksykologiczne. Zagłuszanie ich poprzez skrót/przyspieszony proces autoryzacji/zatwierdzania, który był nieprzejrzysty, zrodził utrzymujące się pytania dotyczące bezpieczeństwa LNP, spójności i ogólnej polityki regulacyjnej FDA w zakresie nanotechnologii. 

Zastrzyki LNP/mRNA doprowadziły również do dużej liczby zgłaszanych przez pacjentów poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, w tym hospitalizacji, trwałej niepełnosprawności i zgonów, jak szczegółowo opisano zarówno w VAERS, jak i we wcześniejszych raportach CDC. zamknięty system raportowania V-safe (Wygląda na to, że V-safe powrócił do działania, ale był wyłączony od miesięcy). Skrócony i pośpieszny harmonogram zatwierdzania złożonego i nowego produktu mRNA/LNP powinien był doprowadzić do znacznie szerszej introspekcji naukowej ze strony amerykańskich federalnych urzędników ds. zdrowia publicznego, na długo przed wydaniem zezwoleń i mandatów rządowych. 

Ani producenci, ani agencje rządowe nie mówią wiele na temat wyników klinicznych zastrzyków mRNA/LNP w odniesieniu do raportów w bazach danych, poza potwierdzeniem ich bezpieczeństwa i zwróceniem uwagi na pewne różnice w korelacja nie jest związkiem przyczynowym. Czy to oznacza, że ​​oczekuje się, że Amerykanie zignorują setki tysięcy raportów o zdarzeniach niepożądanych związanych z zastrzykami Covid-19? Jeśli tak, w takim razie jaki jest sens ich gromadzenia?

Mimo to, jeśli Amerykanie mają czelność zadawać pytania na temat „bezpiecznej i skutecznej” narracji, wydaje się, że administratorzy szpitali, główni pracodawcy, urzędnicy rządowi – nawet wojsko amerykańskie – traktują to jako świętokradztwo. 

Czy cały skrócony rozwój, testowanie, przegląd, autoryzacja i późniejsze ustalenia dotyczące bezpieczeństwa zastrzyków mRNA/LNP były świętym rytuałem wykraczającym poza cel kwestionowanie czy altruistyczna krytyka? 

Wielu naukowców i klinicystów wciąż ma podstawowe pytania bez odpowiedzi. Niestety, będą musieli po prostu poczekać kolejny rok (lub dłużej), aż FDA zastosuje się do nakazu sądu dotyczącego ujawnienia informacji. Amerykanie mogą mieć tylko nadzieję, że kiedy wreszcie nadejdzie termin rozprawy, organy regulacyjne tego nie zrobią absurdalnie przesadnie zredaguj to do tego stopnia, że ​​​​jest to komiczne niespójne, jak miało to miejsce w przeszłości (patrz przykładowe redakcje w bezpośrednio poprzedzającym linku). 

W międzyczasie te uzasadnione kwestie regulacyjne, kliniczne i regulacyjne dotyczące bezpieczeństwa nie doprowadziły do ​​​​rozmyślań o przerwie regulacyjnej, naukowej lub epidemiologicznej w kontynuowaniu pełnej prędkości EUA z jesieni 2023 roraz zalecenia CDC dotyczące „wszyscy powyżej 6 miesiąca życia i starsi” wymagający nowych, zaktualizowanych zastrzyków mRNA.