UDOSTĘPNIJ | DRUKUJ | E-MAIL
Jak skuteczna jest odporność po wyzdrowieniu Covid w porównaniu ze szczepieniem? jakiś Studium izraelskie Gazit i in. stwierdzili, że osoby zaszczepione mają 27 razy wyższe ryzyko zakażenia objawowego niż osoby, które wyzdrowiały z COVID-XNUMX. Jednocześnie osoby zaszczepione były dziewięć razy bardziej narażone na hospitalizację z powodu COVID-XNUMX. Dla porównania, Badanie CDC Bozio i wsp. twierdzą, że osoby, które wyzdrowiały z COVID-19, są pięć razy bardziej narażone na hospitalizację z powodu COVID-19 niż osoby zaszczepione. Oba badania nie mogą być prawdziwe.
Zajmuję się epidemiologią szczepionek, odkąd prawie dwie dekady temu dołączyłam do wydziału Harvardu jako biostatystyk. Nigdy wcześniej nie widziałem tak dużej rozbieżności między badaniami, które mają odpowiedzieć na to samo pytanie. W tym artykule dokładnie analizuję oba badania, opisuję różnice w analizach i wyjaśniam, dlaczego badanie izraelskie jest bardziej wiarygodne.
Studium izraelskie
W izraelskim badaniu naukowcy śledzili 673,676 62,833 zaszczepionych osób, o których wiedzieli, że nie miały COVID-XNUMX, oraz XNUMX XNUMX niezaszczepionych osób, które wyzdrowiały z COVID-XNUMX. Proste porównanie wskaźników kolejnych zachorowań na COVID-XNUMX w tych dwóch grupach byłoby mylące. Zaszczepieni są prawdopodobnie starsi, a zatem bardziej podatni na chorobę objawową, co daje grupie osób, które wyzdrowiały z COVID-XNUMX, niesprawiedliwą przewagę. Jednocześnie typowy pacjent zaszczepiony otrzymał szczepionkę długo po zachorowaniu typowego pacjenta, który wyzdrowiał z COVID-XNUMX. Większość pacjentów, którzy wyzdrowieli z COVID-XNUMX, zaraziła się, zanim szczepionka była dostępna. Ponieważ odporność słabnie z czasem, fakt ten dawałby niesprawiedliwą przewagę grupie zaszczepionej.
Aby dokonać uczciwego i bezstronnego porównania, naukowcy muszą dopasować pacjentów z dwóch grup pod względem wieku i czasu od szczepienia/choroby. Tak właśnie zrobili autorzy badania, dopasowując się także pod względem płci i położenia geograficznego.
W celu przeprowadzenia analizy pierwotnej autorzy badania zidentyfikowali kohortę z 16,215 osobami, które wyzdrowiały z Covid i 16,215 dopasowanymi osobami, które zostały zaszczepione. Autorzy śledzili te kohorty w czasie, aby określić, u których później rozpoznano objawową chorobę Covid.
Ostatecznie 191 pacjentów z grupy zaszczepionych i 8 z grupy wyleczonych z COVID-191 zachorowało na objawową chorobę COVID-8. Liczby te oznaczają, że osoby zaszczepione były 23/27=95 razy bardziej narażone na późniejszą objawową chorobę niż osoby wyleczone z COVID-13. Po dostosowaniu analizy statystycznej do chorób współistniejących w analizie regresji logistycznej, autorzy zmierzyli ryzyko względne na poziomie 57 z XNUMX% przedziałem ufności od XNUMX do XNUMX razy wyższe dla osób zaszczepionych.
W badaniu uwzględniono również hospitalizacje z powodu COVID-8; osiem osób znajdowało się w grupie zaszczepionych, a jedna w grupie osób, które wyzdrowiały. Liczby te implikują ryzyko względne na poziomie 95 (1% CI: 65-XNUMX). W żadnej z grup nie odnotowano zgonów, co wskazuje, że zarówno szczepionka, jak i naturalna odporność zapewniają doskonałą ochronę przed śmiertelnością.
Jest to proste i dobrze przeprowadzone epidemiologiczne badanie kohortowe, łatwe do zrozumienia i interpretacji. Autorzy zajęli się głównym źródłem stronniczości poprzez dopasowanie. Jedną z potencjalnych stronniczości, której nie zajęli się (co jest trudne), jest to, że osoby z wcześniejszą chorobą Covid mogły być bardziej narażone w przeszłości poprzez pracę lub inne czynności. Ponieważ byli bardziej narażeni w przeszłości, mogli być również bardziej narażeni w okresie obserwacji. Prowadziłoby to do niedoszacowania względnego ryzyka na korzyść szczepień. Może również dojść do błędnej klasyfikacji, jeśli niektórzy zaszczepieni nieświadomie mieli Covid. To również prowadziłoby do niedoszacowania.
Badanie CDC
Badanie CDC nie polegało na utworzeniu kohorty osób, które można by obserwować w czasie. Zamiast tego, zidentyfikowano osoby hospitalizowane z objawami przypominającymi COVID-5, a następnie oceniono, u ilu z nich test na COVID-9 dał wynik pozytywny, a u ilu negatywny. Wśród zaszczepionych XNUMX% uzyskało wynik pozytywny, podczas gdy wśród osób, które wyzdrowiały, odsetek ten wyniósł XNUMX%. Co to oznacza?
Choć autorzy o tym nie wspominają, przyjmują a de facto projekt kontroli przypadków. Chociaż nie jest tak silny jak badanie kohortowe, jest to dobrze ugruntowany projekt epidemiologiczny. Pierwszy „The Puzzle of Monogamous Marriage” aby wykazać, że palenie zwiększa ryzyko raka płuc, wykorzystano projekt kontroli przypadku. Porównali hospitalizowanych pacjentów z rakiem płuc i stwierdzili więcej palaczy w tej grupie w porównaniu z pacjentami bez raka, którzy służyli jako grupa kontrolna. Należy zauważyć, że gdyby ograniczyli grupę kontrolną do osób z (powiedzmy) zawałami serca, odpowiedzieliby na inne pytanie: czy palenie jest większym czynnikiem ryzyka raka płuc niż ma to miejsce w przypadku zawału serca. Ponieważ palenie jest czynnikiem ryzyka obu chorób, takie oszacowanie ryzyka różniłoby się od stwierdzonego.
W badaniu CDC dotyczącym odporności na Covid przypadkiem są pacjenci hospitalizowani z powodu choroby Covid, którzy mają zarówno objawy podobne do Covid, jak i pozytywny wynik testu. To jest właściwe. Kontrole powinny stanowić reprezentatywną próbkę z populacji, z której pochodzili pacjenci z Covid. Niestety tak nie jest, ponieważ osoby z ujemnym wynikiem Covid z objawami podobnymi do Covid, takimi jak zapalenie płuc, są zwykle starsze i słabsze z chorobami współistniejącymi. Są też bardziej skłonni do szczepień.
Załóżmy, że chcielibyśmy wiedzieć, czy wprowadzenie szczepionek skutecznie dotarło nie tylko do osób starszych, ale także do słabych osób z chorobami współistniejącymi. W takim przypadku moglibyśmy przeprowadzić badanie kohortowe dostosowane do wieku, aby ustalić, czy zaszczepieni byli bardziej skłonni do hospitalizacji z powodu problemów z oddychaniem innych niż Covid, takich jak zapalenie płuc. To byłoby interesujące badanie.
Problem polega na tym, że badanie CDC nie odpowiada ani na bezpośrednie pytanie, czy szczepienie lub powrót do zdrowia Covid jest lepszy w zmniejszaniu ryzyka późniejszej choroby Covid, ani czy wprowadzenie szczepionki z powodzeniem osiągnęło słaby punkt. Zamiast tego pyta, który z tych dwóch ma większy rozmiar efektu. Odpowiada, czy szczepienie lub powrót do zdrowia Covid jest bardziej związany z hospitalizacją z powodu Covid, czy też jest bardziej związany z innymi hospitalizacjami typu oddechowego.
Przyjrzyjmy się liczbom. Spośród 413 przypadków (tj. pacjentów z pozytywnym wynikiem testu na Covid) 324 zostało zaszczepionych, a 89 wyzdrowiało. Nie oznacza to, że zaszczepieni są narażeni na większe ryzyko, ponieważ może być ich więcej. Aby umieścić te liczby w kontekście, musimy wiedzieć, ile osób w populacji tła zostało zaszczepionych, a ile wyzdrowiało z Covid. Badanie nie podaje ani nie wykorzystuje tych liczb, chociaż są one dostępne od co najmniej niektórych partnerów danych, w tym HealthPartners i Kaiser Permanente. Zamiast tego wykorzystują pacjentów z negatywnym wynikiem testu na Covid, ale z objawami podobnymi do Covid, jako grupę kontrolną, w której było 6,004 zaszczepionych i 931 wyzdrowiałych z Covid. Mając te liczby w ręku, możemy obliczyć nieskorygowany iloraz szans wynoszący 1.77 (nie podano w artykule). Po uwzględnieniu zmiennych współzależnych iloraz szans wynosi 5.49 (95% CI: 2.75–10.99).
Pomijając na razie zmienne współzależne, przyjrzymy się bliżej nieskorygowanym liczbom w celach ilustracyjnych. W artykule nie podano, ile osób zaszczepionych i wyleczonych z COVID-931,000 znajduje się w populacji zagrożonej hospitalizacją z objawami przypominającymi COVID-6,004,000. Gdyby było 87 931,000 wyleczonych z COVID-3,003,000 i 76 0.89 1.77 zaszczepionych (XNUMX%), proporcje byłyby takie same jak w grupie kontrolnej, a wyniki byłyby ważne. Gdyby natomiast było (powiedzmy) XNUMX XNUMX wyleczonych z COVID-XNUMX i XNUMX XNUMX XNUMX zaszczepionych (XNUMX%), iloraz szans wyniósłby XNUMX zamiast XNUMX. Nie ma sposobu, aby poznać prawdę bez tych bazowych liczb populacji, chyba że założymy, że osoby hospitalizowane z powodu objawów przypominających COVID-XNUMX, ale bez COVID-XNUMX, są reprezentatywne dla populacji tła, co jest mało prawdopodobne.
Mając populację w tle, aby zdefiniować kohortę, nadal trzeba dostosować wiek i inne współzmienne, tak jak w badaniu izraelskim. Niektórzy mogą twierdzić, że hospitalizowani pacjenci z ujemnym wynikiem Covid z objawami podobnymi do Covid są odpowiednią grupą kontrolną, ponieważ stanowią bardziej reprezentatywną próbę populacji zagrożonej hospitalizacją z powodu Covid. Może to być częściowo prawda w porównaniu z nieskorygowaną analizą, ale argument jest błędny, ponieważ nie odnosi się do kluczowej kwestii, jaką jest zadane pytanie medyczne. Istnieje zarówno związek między zaszczepieniem/wyzdrowieniem a hospitalizacją z powodu Covid, jak i związek między zaszczepieniem/wyzdrowieniem a hospitalizacją bez Covid. Zamiast oceniać pierwszy, który jest bardzo interesujący dla polityki zdrowotnej, badanie CDC ocenia kontrast między nimi, co nie jest szczególnie interesujące.
Badanie CDC uwzględnia zmienne współzależne, takie jak wiek, ale procedura ta nie rozwiązuje tego fundamentalnego problemu statystycznego, a może go wręcz zaostrzyć. Osoby słabe mają większe prawdopodobieństwo zaszczepienia się, podczas gdy osoby aktywne mają większe prawdopodobieństwo wyzdrowienia z COVID-19, a żaden z tych czynników nie jest odpowiednio skorygowany. Analiza kontrastu wiąże się również z dodatkowymi czynnikami zakłócającymi, które należy uwzględnić: zarówno czynnikami zakłócającymi związanymi z narażeniem na COVID-19 i hospitalizacjami z powodu COVID-19, jak i czynnikami zakłócającymi związanymi z narażeniem na COVID-19 i hospitalizacjami bez COVID-19. Zwiększa to ryzyko wystąpienia błędów w wynikach.
Chociaż nie jest to główny problem, istnieje jeszcze jeden ciekawy fakt dotyczący tego artykułu. Korekty współczynników zazwyczaj nieco zmieniają oszacowania punktowe, ale rzadko zdarza się zobaczyć tak dużą zmianę, jak ta z 1.77 do 5.49, którą zaobserwowano w badaniu CDC. Jak można to wyjaśnić? Musi tak być, ponieważ niektóre współczynniki są bardzo różne między przypadkami i kontrolami. Jest ich co najmniej dwie. Podczas gdy 78% zaszczepionych jest w wieku powyżej 65 lat, 55% wyleczonych z Covid jest młodszych niż 65 lat. Jeszcze bardziej niepokojący jest fakt, że 96% zaszczepionych było hospitalizowanych w miesiącach letnich od czerwca do sierpnia, podczas gdy 69% wyleczonych z Covid było hospitalizowanych w miesiącach zimowych i wiosennych od stycznia do maja. Takie niezrównoważone współczynniki są zwykle najlepiej korygowane za pomocą dopasowania, jak w badaniu izraelskim.
Epidemiolodzy zazwyczaj polegają na badaniach kliniczno-kontrolnych, gdy dane dla całej kohorty są niedostępne. Na przykład w epidemiologii żywieniowej naukowcy często porównują nawyki żywieniowe pacjentów z chorobą będącą przedmiotem zainteresowania z próbką reprezentatywnych zdrowych osób z grupy kontrolnej. Przestrzeganie nawyków żywieniowych kohorty przez długi czas jest zbyt nieporęczne i kosztowne, dlatego badanie kontrolne przypadków oparte na kwestionariuszu jest bardziej efektywne. W przypadku tego badania odporności nie ma uzasadnienia dla badania kliniczno-kontrolnego, ponieważ dane kohortowe są dostępne od wielu partnerów danych CDC. Zaskakujące jest to, że CDC wybrało ten model kontroli przypadków, a nie mniej stronniczy projekt kohortowy wybrany przez izraelskich autorów. Taka analiza dałaby odpowiedź na interesujące pytanie i mogłaby dać inny wynik, bardziej zgodny z izraelskim badaniem.
Czy osoby, które wyzdrowiały z COVID-19, powinny się szczepić?
W badaniu izraelskim porównano również osoby, które wyzdrowiały z Covid-35, zaszczepione i niezaszczepione. Obie grupy miały bardzo niskie ryzyko Covid-95, ale osoby zaszczepione miały o 65% niższe ryzyko choroby objawowej (25% CI: od 35% niższego do 35% wyższego), co może wskazywać na niższe ryzyko hospitalizacji. Chociaż nie jest to statystycznie istotne, szczepionki mogą zapewniać dodatkową ochronę wykraczającą poza i tak silną ochronę zapewnianą przez naturalną odporność. Jeśli potwierdzą to inne badania, będzie to kwestia korzyści i ryzyka, uwzględniająca również niepożądane reakcje na szczepionkę. Dla osoby wysokiego ryzyka XNUMX% redukcja jest znaczącą korzyścią, chociaż znacznie mniejszą niż skuteczność szczepionki u osób, które nie przeszły Covid-XNUMX. Dla osoby niskiego ryzyka, która obejmuje większość osób z naturalną odpornością, XNUMX% redukcja ryzyka jest bardziej marginalna w kategoriach ryzyka bezwzględnego.
Jako ilustrację tej koncepcji, codzienna mikstura, która zmniejszyłaby ryzyko raka o 35%, byłaby cudownym lekiem o ogromnym znaczeniu, który każdy powinien zażywać, nawet jeśli smakuje okropnie. Z drugiej strony nieporęczne urządzenie do chodzenia, które zmniejsza ryzyko śmierci przez piorun o 35%, nie byłoby atrakcyjne. Bez urządzenia ryzyko jest już minimalne. Ten przykład ilustruje znaczenie patrzenia nie tylko na ryzyka względne, ale także na ryzyka bezwzględne i możliwe do przypisania.
wnioski
W odniesieniu do osób, które wyzdrowiały z COVID-1, istnieją dwa kluczowe problemy zdrowia publicznego. 2. Czy osoby, które wyzdrowiały z COVID-XNUMX, odniosą korzyści ze szczepienia? XNUMX. Czy powinny istnieć paszporty szczepionkowe i nakazy szczepienia, aby mogły pracować i uczestniczyć w życiu społecznym?
Badanie CDC nie odpowiedziało na pierwsze pytanie, podczas gdy badanie izraelskie wykazało niewielką, ale nieistotną statystycznie korzyść w zmniejszaniu objawowej choroby Covid. Miejmy nadzieję, że przyszłe badania rzucą więcej światła na tę kwestię.
W oparciu o solidne dowody z izraelskiego badania, osoby, które wyzdrowiały z COVID-19, mają silniejszą i dłużej utrzymującą się odporność na chorobę COVID-19 niż osoby zaszczepione. Nie ma zatem powodu, aby zabraniać im wykonywania czynności dozwolonych dla osób zaszczepionych. Wręcz przeciwnie, jest to dyskryminacja.
Wielu ozdrowieńców z COVID-19 miało kontakt z wirusem, pracując jako pracownicy niezbędni w szczytowym okresie pandemii, zanim pojawiły się szczepionki. Utrzymywali resztę społeczeństwa przy życiu, przetwarzając żywność, dostarczając towary, rozładowując statki, zbierając śmieci, patrolując ulice, utrzymując sieć elektryczną, gasząc pożary i opiekując się osobami starszymi i chorymi – żeby wymienić tylko kilka.
Obecnie są zwalniani i wykluczani, mimo że mają silniejszą immunitet niż zaszczepieni administratorzy pracujący z domu, którzy ich zwalniają.
-
Martin Kulldorff jest epidemiologiem i biostatystykiem. Jest profesorem medycyny na Uniwersytecie Harvarda (na urlopie) i członkiem Akademii Nauki i Wolności. Jego badania koncentrują się na epidemiach chorób zakaźnych oraz monitorowaniu bezpieczeństwa szczepionek i leków, dla których opracował bezpłatne oprogramowanie SaTScan, TreeScan i RSequential. Współautor Wielkiej Deklaracji z Barringtona.
Zobacz wszystkie posty
