Okresowo podczas pandemii Covid-19 pracownicy naukowi CDC wykorzystywali dane z dostępnych badań do oszacowania skuteczności aktualnych lub najnowszych wersji szczepionek przeciwko Covid-19 w celu zmniejszenia ryzyka pozytywnego wyniku testu na Covid-19. Chociaż fakt „pozytywnego wyniku testu” był nieco kontrowersyjny ze względu na tajne wartości progowe PCR Ct, które pozwoliły niezakaźnym osobom z nierozpoznanym Covid-19 od kilku tygodni w przeszłości zachować pozytywny wynik testu, moim celem jest tutaj zilustrowanie CDC ma problematyczne metody epidemiologiczne, które znacznie zawyżają zgłaszane wartości procentowe skuteczności szczepionki.
Kontrolowane badania epidemiologiczne można podzielić na trzy i tylko trzy podstawowe modele badań. Albo pobierana jest próbka z całkowitej próby osób, a każdy z nich jest oceniany zarówno pod kątem statusu przypadku, jak i statusu wcześniejszego narażenia – jest to badanie przekrojowe – albo bada się próbę osób narażonych i próbkę osób nienarażonych, aby zobaczyć, kto staje się przypadku i od kogo uzyskano kontrolę – badanie kohortowe – lub próbkę przypadków i próbę kontroli, a każdy uczestnik oceniany jest pod kątem statusu narażenia w przeszłości – jest to badanie kliniczno-kontrolne. Jeśli badanie kohortowe obejmuje randomizację pacjentów do grupy narażonych i nienarażonych, jest to randomizowane badanie kontrolowane (RCT), ale projekt badania nadal obejmuje kohortę.
W badaniu przekrojowym i badaniu kohortowym ryzyko uzyskanie interesującego wyniku (tj. bycie podmiotem przypadku, w tym przypadku pozytywny wynik testu) można oszacować w przypadku narażonych osób poprzez liczbę przypadków wśród narażonych podzieloną przez całkowitą liczbę narażonych. Podobnie dla nienaświetlonych. Interesujące jest porównanie tych dwóch ryzyk, ryzyko względne (RR), to ryzyko w grupie narażonych podzielone przez ryzyko w grupie nienarażonych. RR szacuje, o ile większe jest ryzyko wśród osób narażonych w porównaniu z osobami nienarażonymi. W przypadku szczepionki lub innego narażenia obniżającego ryzyko RR będzie mniejszy niż 1.0.
Badania przekrojowe i kohortowe, dzięki planom pobierania próbek, umożliwiają oszacowanie RR na podstawie danych. Jednakże badania kliniczno-kontrolne nie pozwalają na oszacowanie ryzyka wyniku, ponieważ zmiana względnej liczby przypadków objętych próbą w porównaniu z kontrolami wpływa na szacunki ryzyka. Zamiast tego badania kliniczno-kontrolne pozwalają na oszacowanie kursy wyniku, a nie ryzyka. Na przykład szanse na wystąpienie zdarzenia wynoszą 2:1. Projekt pobierania próbek nie ma wpływu na tę wartość. W badaniach kliniczno-kontrolnych względne szanse (lub iloraz szans, OR) wyniku szacuje się na podstawie szansy wyniku wśród osób narażonych podzielonej przez szanse wśród osób nienarażonych.
W przypadku szczepionki jej skuteczność szacuje się na 1.0 – RR. W przypadku danych z badania kliniczno-kontrolnego, które jedynie szacują OR, a nie RR, kiedy OR przybliża RR na tyle dokładnie, że można go zastąpić w tym wzorze? To pytanie ma szczegółową historię epidemiologiczną wykraczającą poza obecny zakres, ale w najprostszym sensie OR jest w przybliżeniu RR, gdy w populacji przypadki są rzadkie w porównaniu z grupą kontrolną.
A teraz o CDC i jej systematycznych błędach epidemiologicznych. W niedawnej analizie Link-Gelles i współpracownicy pobrali łącznie próbki od 9,222 kwalifikujących się osób z objawami podobnymi do Covid-19, które chciały poddać się testowi na Covid-19 w aptekach CVS i Walgreen Co. w okresie od 21 września 2023 r. do 14 stycznia 2024 r. Ocenili wcześniejszy status szczepień każdej osoby, a także wynik pozytywny wyniku testu. Z definicji jest to badanie przekrojowe, ponieważ nie pobierano próbek indywidualnej liczby przypadków i kontroli lub indywidualnej liczby osób narażonych (zaszczepionych) i nienarażonych (nieszczepionych). Próba została pobrana tylko z całkowitej liczby osób.
Jednakże badacze oszacowali OR, a nie RR na podstawie tych danych, stosując metodę analizy statystycznej zwaną regresją logistyczną, która umożliwia dostosowanie OR do różnych możliwych czynników zakłócających. Nie ma nic złego w stosowaniu regresji logistycznej i uzyskiwaniu szacunkowych OR w dowolnym projekcie badania; problemem jest użycie wartości OR zamiast RR we wzorze na skuteczność szczepionki 1.0 – RR. Ponieważ projekt badania miał charakter przekrojowy, badacze mogli zbadać względne występowanie przypadków w populacji na podstawie liczby objętych próbą, ale najwyraźniej tego nie zrobili. W rzeczywistości przypadki obejmowały 3,295 z całkowitej liczby 9,222 objętych próbą, co stanowi 36%, co nie jest na tyle małe, aby zastosować OR jako substytut RR. Dotyczy to zarówno osób narażonych (25%), jak i nienaświetlonych (37%).
Niemniej jednak można z grubsza zorientować się, jak bardzo to błędne założenie wpłynęło na deklarowaną przez autorów ogólną skuteczność szczepionki wynoszącą 54%. Odpowiednie liczby pacjentów, pokazane w poniższej tabeli, podano w tabelach 1 i 3 artykułu Link-Gellesa. Obliczenie RR na podstawie tych surowych danych jest proste. Ryzyko u zaszczepionych wynosi 281/1,125 = 25%; wśród osób nieszczepionych jest to 3,014/8,097 = 37%. RR to stosunek tych dwóch, 25%/37% = 0.67, zatem skuteczność szczepionki oparta na tych surowych danych wyniosłaby 1.0 – 0.67 = 0.33 lub 33%.
Podobnie OR można oszacować na podstawie tych surowych danych jako 0.56, co, jeśli zostanie użyte we wzorze na skuteczność szczepionki, dałoby skuteczność na poziomie 44%, znacznie różniącą się od skuteczności wynoszącej 33%, prawidłowo oszacowanej przy użyciu RR.
Jednakże Link-Gelles i in. wykorzystali skorygowany OR = 0.46 uzyskany z analizy regresji logistycznej. Różni się to od nieskorygowanego OR = 0.56 o współczynnik 0.46/0.56 = 0.82. Możemy użyć tego współczynnika korekty 0.82, aby w przybliżeniu oszacować, jaki byłby surowy RR, gdyby został skorygowany o te same współczynniki: 0.67*0.82 = 0.55. Liczby te przedstawiono w poniższej tabeli i pokazują, że prawidłowa skuteczność szczepionki wynosi około 45%, a nie deklarowane 54% i mniej niż nominalne pożądane 50%.
Jako epidemiolog nie jestem pewien, dlaczego moi koledzy z CDC mieliby błędnie użyć OR jako substytutu RR, skoro wymagane założenia dotyczące tego podstawienia nie zostały spełnione i można je było łatwo sprawdzić na podstawie ich własnych danych. Popełnili ten błąd gdzie indziej (Tenforde i in.), gdzie spowodował on również znaczną różnicę w skuteczności szczepionki, około 57% w porównaniu z deklarowanymi 82%. Być może autorzy uważali, że jedyną dostępną metodą dostosowania do wielu zmiennych zakłócających jest regresja logistyczna wykorzystująca OR, ale regresja względnego ryzyka do dostosowania RR jest od dawna dostępna w różnych komercyjnych pakietach analiz statystycznych i można ją łatwo wdrożyć (jałowiec).
Wydaje mi się zaskakujące, że najwyraźniej żaden z ponad 60 autorów prac Linka-Gellesa i Tenforde'a nie przyznał, że dobór próby doboru próby w ich badaniach miał charakter przekrojowy, a nie kontrolny, a zatem że właściwym parametrem do oszacowania skuteczność szczepionki stanowiła RR, a nie OR, oraz że w ich danych nie spełniono założenia dotyczącego chorób rzadkich dotyczącego zastąpienia RR OR. Dlatego też w wynikach tych badań znacznie przeszacowano rzeczywistą skuteczność szczepionki. Nie jest to kwestia czysto akademicka, ponieważ decyzje CDC dotyczące polityki zdrowia publicznego mogą być podejmowane na podstawie nieprawidłowych wyników, takich jak te.
Opublikowane pod a Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0 Licencja międzynarodowa
W przypadku przedruków ustaw link kanoniczny z powrotem na oryginał Instytut Brownstone Artykuł i autor.
