Zrobić nowy zastrzyk na Covida? Dowody sugerują, że jest inaczej

Nadchodzi jesień i machina propagandowa Covid, napędzana przez producentów szczepionek Covid, już tu jest. Bez ani jednej próby skuteczności przeciwko śmierci, Nanocząsteczki lipidowe zawierające mRNA i być może więcej (resztki DNA?) będą prawdopodobnie dodawane do regularnych szczepień przeciw grypie każdej zimy. Być może już tej zimy nie będą już nazywane dawkami przypominającymi.

Jest zatem odpowiedni moment, aby ponownie przyjrzeć się twierdzeniom o wysokiej skuteczności pierwszego boostera, który został dodany do protokołu dwóch zastrzyków dwie zimy temu. Korzystając z danych empirycznych z trzech źródeł, zbadam tutaj, co pozostało po uwzględnieniu błędu systematycznego szczepienia zdrowego (do wyjaśnienia) i pokażę osobliwe cechy danych, które wskazują na jeszcze głębsze problemy z estymacją. Następnie omówię inne uprzedzenie, zwane błędną klasyfikacją różnicową, którego nie można łatwo usunąć.

Biorąc pod uwagę te dwa błędy (mogą istnieć inne), rzeczywista skuteczność pierwszego boostera wahała się pomiędzy mierną a zerową i nie da się zawęzić tego zakresu. Zatem wszystkie badania obserwacyjne skuteczności boosterów były bezużyteczne.

Przyjmowanie nowego zastrzyku na Covid każdej zimy, niezależnie od tego, czy nazywa się go szczepieniem przypominającym, czy nie, nie ma podstaw empirycznych. Ciężar udowodnienia skuteczności w zapobieganiu śmierci spoczywa w całości na urzędnikach zajmujących się zdrowiem publicznym, a wszelkie działania inne niż randomizowane badanie są niedopuszczalne.

Zdrowe nastawienie szczepionek

Poświęciłem im kilka artykułów ten temat, które można podsumować w następujący sposób:

Naiwne porównanie śmiertelności Covid-XNUMX wśród osób zaszczepionych i nieszczepionych, nawet po uwzględnieniu wieku, jest rażąco mylące, ponieważ w przypadku tych pierwszych ryzyko śmierci jest mniejsze najpierw. Przynajmniej część ich niższej śmiertelności z powodu Covid-XNUMX, jeśli nie całość, nie ma nic wspólnego ze szczepionką. Są po prostu zdrowszymi ludźmi niż ich nieszczepieni rówieśnicy. Nazywa się to zdrowym nastawieniem do szczepionek.

Lub odwrotnie: osoby nieszczepione są średnio chory niż ich zaszczepieni rówieśnicy, a zatem mają wyższy śmiertelność ogółem, w tym śmiertelność z powodu Covida.

Błędy były szeroko badane przez epidemiologów, biostatystyków i innych. Jeśli jednak wyszukasz hasło „zdrowe nastawienie do szczepionek” w PubMed, dobrze znanej witrynie zawierającej artykuły biomedyczne, nie znajdziesz wielu publikacji. Jest tylko 24 (31 sierpnia), łącznie z ostatnimi korespondencja w New England Journal of Medicine na skuteczność boostera.

Zdrowe nastawienie szczepionek, które wielu błędnie nazywa błędem selekcji, jest rodzajem błędu zakłócającego. Co więcej, nie ogranicza się ono do porównania osób zaszczepionych i nieszczepionych, ale uwzględnia dodatkowe dawki. Osoby, które przyjęły trzecią dawkę, były średnio zdrowsze niż osoby, które przyjęły tylko dwie dawki. Wkrótce zobaczymy dowody. Przesunięcie zdrowszych ludzi w kolejności dawek ma jeszcze jeden osobliwy efekt. Na przykład „pozostała” kohorta biorców dwóch dawek staje się bardziej chora (bardziej porównywalna) z kohortą nieszczepionych.

Można przynajmniej częściowo usunąć nastawienie do zdrowego szczepienia, ale niewiele napisano na temat tej metody. O ile wiem, dwie grupy badawcze niezależnie opracowały metodę korygowania zafałszowanych współczynników ryzyka: jedna grupa z Węgier; inne ze Stanów Zjednoczonych. Nieświadomy tej pracy do niedawna, również się oświadczyłem metoda. Co ciekawe, okazuje się, że jest to ta sama trywialna matematyka, wyrażona w dwóch lub trzech formach.

Niezależnie od matematyki, wspólna podstawowa zasada jest prosta. Wiemy, że zaszczepieni ludzie są średnio zdrowsi. Wykorzystajmy dane dotyczące śmiertelności osób innych niż Covid, aby oszacować ich śmiertelność z powodu Covid, czy byliby tak samo niezdrowi jak ich nieszczepieni rówieśnicy. Innymi słowy, szacujemy ryzyko w kontrfaktyczny stan, którego nie da się zaobserwować. Rzeczywiście, jeden z kilku sposobów definiowania zakłócania i dezorientowania opiera się na rozumowaniu kontrfaktycznym. (Tam są inaczej.)

Aby skorygować błąd, potrzebujemy danych na temat śmiertelności osób innych niż Covid w zależności od statusu szczepienia. Tego typu dane były konsekwentnie ukrywane. Jak dotąd znam trzy źródła danych na temat zgonów osób, które otrzymały trzecią dawkę z przyczyn innych niż Covid: Anglia, Wisconsin i Izrael.

Dane z Urzędu Statystyk Narodowych (ONS), Anglia

ONS jest największym z trzech źródeł. Agencja ta okresowo publikuje obszerny zbiór danych z wieloma poziomami stratyfikacji, z których wyodrębniłem miesięczne dane dotyczące osób, które otrzymały trzecią dawkę w porównaniu z tymi, które otrzymały tylko dwie dawki. W obu przypadkach wybrałem tylko te osoby, które otrzymały ostatnią dawkę co najmniej 21 dni temu, unikając skąpych danych dla innych kategorii i zapewniając porównywalność. Badany przeze mnie okres obejmował okres od listopada 2021 r. do kwietnia 2022 r., krótko po rozpoczęciu kampanii przypominającej do kolejnej kampanii (czwarta dawka).

Dane ONS obejmują standaryzowane względem wieku współczynniki umieralności dla wszystkich grup wiekowych, a także współczynniki dla 10-letnich grup wiekowych z dodatkową standaryzacją wieku w tych grupach wiekowych. Wybrałem te drugie stawki. Wyniki były prawie identyczne przy zastosowaniu niestandaryzowanych wskaźników, co nie jest zaskakujące, biorąc pod uwagę wąskie przedziały wiekowe.

Poniższy przykład pokazuje, że stopa nie-Covid śmiertelność wśród najstarszych biorców tylko dwóch dawek była 2.19 razy większa niż u ich odpowiedników w tym samym wieku, którzy otrzymali trzy dawki. Ci, którzy nadal przyjmowali dawkę przypominającą, byli średnio zdrowsi. To zdrowe nastawienie osób szczepionych, które było obecne w każdej grupie wiekowej w każdym miesiącu. Współczynnik 2.19 nazywany jest współczynnikiem obciążenia. W większości wyodrębnionych przeze mnie danych ONS jego wartość wahała się od 2 do 5. Najniższa wartość wyniosła 1.7, a najwyższa 8.1.

Naiwna analiza wykazała, że ​​współczynnik ryzyka wynosi 0.27 (skuteczność szczepionki 73 procent) przypisywany przyjęciu trzeciej dawki w porównaniu z przyjęciem tylko dwóch dawek. Obydwa są szacunkami stronniczymi. Aby obliczyć skorygowany współczynnik ryzyka, powinniśmy pomnożyć obciążony współczynnik ryzyka (0.27) przez współczynnik obciążenia (2.19), jak wyjaśniono gdzie indziej.

Zaokrąglając na koniec obliczeń, otrzymujemy skorygowany współczynnik ryzyka wynoszący 0.60 (skorygowana skuteczność szczepionki wynosząca tylko 40 procent).

Kilka uwag metodologicznych:

Po pierwsze, jak zauważyłem wcześniej, zastosowanie stawek rzeczywistych zamiast stawek standardowych nie przyniosło istotnej różnicy. Grupy wiekowe były wystarczająco wąskie. W powyższym przykładzie otrzymujemy dokładnie taki sam wynik, niezależnie od rodzaju stawki, którą zastosujemy, ponieważ stawki standardowe były prawie identyczne ze stawkami rzeczywistymi.

Po drugie, przy stosowaniu rzeczywistych stawek mianowniki populacji znoszą się. Prosta matematyka pokazuje, że skorygowany współczynnik ryzyka możemy uzyskać w oparciu o: przy użyciu tylko liczy się zgonów. Pominę wyprowadzenie techniczne i pokażę obliczenia dla powyższego przykładu:

Szansa na śmierć z powodu Covida (w porównaniu ze śmiercią inną niż Covid) u osób otrzymujących trzecią dawkę: 606/6,912 = 0.088

Szansa na śmierć z powodu Covida (w porównaniu ze śmiercią inną niż Covid) u osób otrzymujących dwie dawki: 88/598 = 0.147

Skorygowany współczynnik ryzyka: 0.088/0.147 = 0.60

Po trzecie, poważne pytania zostały podniesione do mianowników ONS. Jednakże ta metoda korygowania nastawienia do zdrowych szczepionek opiera się wyłącznie na liczbie zgonów (która do mają duże znaczenie.) Powrócimy do tego tematu na koniec, kiedy będę omawiał inny ważny błąd: zróżnicowaną błędną klasyfikację przyczyny śmierci.

Po czwarte, częstym problemem przy szacowaniu skuteczności szczepionki, zwłaszcza gdy próbka jest stratyfikowana, jest skąpe dane (kilka zgonów). W okresie, który analizowałem pod kątem efektu wzmocnienia (listopad 2021 r. – kwiecień 2022 r.), nie stanowiło to problemu. Zbiór danych ONS jest wystarczająco duży, aby zapewnić stabilne wyniki na tych poziomach stratyfikacji.

Po piąte, ograniczyłem obliczenia do wieku 60 lat i więcej z dwóch powodów: 1) czytelnik bez prania mózgu wie, że Covid nigdy nie był problemem zdrowia publicznego dla młodszych populacji. 2) Liczba zgonów na Covid w młodszych grupach wiekowych była niewielka.

Poniższy wykres przedstawia naiwną analizę danych ONS. Szacunki dotyczące wysokiej skuteczności są bezużyteczne z co najmniej jednego powodu: zdrowego nastawienia do szczepienia. ONS potwierdza tę kwestię, nie używając słowa „stronniczość”.

Piszą:

„ASMR [standaryzowane według wieku współczynniki umieralności] nie są równoważne miarom skuteczności szczepionki; wyjaśniają różnice w strukturze wiekowej i wielkości populacji, ale mogą występować inne różnice między grupami (szczególnie w zakresie stanu zdrowia), które wpływają na współczynniki umieralności”.

Skorygowane szacunki efektywności przedstawiono na poniższym wykresie. Porównując drugi wykres z pierwszym, widać, że skala błędu systematycznego dotyczącego zdrowych szczepionek była duża, a w kwietniu 2022 r. stronnicze szacunki na poziomie 54–70% zostały w zasadzie unieważnione. Obserwujemy także szybki i całkowity zanik skuteczności, czego nie widać w tendencyjnych wynikach.

Niemniej jednak po korekcie pojawiają się nowe pytania:

• Dlaczego wydaje się, że skuteczność zwiększać ze starzeniem się w wielu porównaniach parami? Na przykład, dlaczego w listopadzie 2021 r. u najstarszych jest ono dwukrotnie wyższe niż u najmłodszych? Oczekujemy, że zaobserwujemy coś odwrotnego, biorąc pod uwagę ugruntowaną pozycję wiedzy z immunologii.
• Dlaczego efektywność w najmłodszej grupie wiekowej wzrasta w okresie od listopada 2021 r. do stycznia 2022 r., a następnie gwałtownie spada? Czy jest jakieś biologiczne wyjaśnienie?
• Dlaczego liniowy, spadkowy trend jest najbardziej spójny i ostry jedynie w najstarszej grupie wiekowej?
• Dlaczego szacunki dla czterech grup wiekowych w dużej mierze zrównają się do stycznia 2022 r., a następnie ponownie się różnią?

Niektóre cechy danych po prostu nie mają sensu. Dlaczego?

Na wszystkie te pytania udzielam następującej odpowiedzi: albo nie usunęliśmy całkowicie i jednolicie uprzedzeń dotyczących zdrowych szczepionek, albo zadziałały inne procesy związane z uprzedzeniami. Chociaż powinniśmy z całą pewnością odrzucić pierwotne, stronnicze szacunki, nie możemy poprzeć nowych szacunków jako ważnych, ostatecznych substytutów. Nie kwalifikują się nawet jako górne granice efektywności. Prawdziwa skuteczność, jeśli w ogóle jest znacząca, powinna być znacznie niższa.

Dane z Wisconsin

Dane z W badaniu przeprowadzonym przez Yuana i wsp. w hrabstwie Milwaukee w stanie Wisconsin przedstawiono wyniki badania przeprowadzonego przez Yuana i wsp. (przedruk) lub Atanasov i in. (wersja recenzowana). Ich artykuł zalicza się do najlepszych rękopisów, jakie czytałem w swojej karierze zawodowej, co nie oznacza, że ​​zgadzam się ze stwierdzeniem w rodzaju: „Szczepionki na CoVID-19 uratowały życie milionów ludzi”. Oni nie. Nie zgadzam się też z ich twierdzeniami na temat zalet boostera, o czym wkrótce się przekonacie.

Artykuł ten jest wyjątkowy pod kilkoma względami: 1) niezależne odkrycie metody usunięcia uprzedzeń dotyczących zdrowych szczepionek; 2) dogłębne analizy na poziomie, jaki rzadko spotykam (jeśli zadacie sobie trud przeczytania obszernego dodatku); 3) przemyślane dyskusje nt prawie każdą kwestię, o której mogłem pomyśleć; 4) pełna ekspozycja danych. Jednak ku mojemu zaskoczeniu nigdy nie wspomniano o wyrażeniu „zdrowe nastawienie do szczepionek” ani nie ma żadnego cytatu z wcześniejszych prac na ten temat.

Autorzy zbadali skuteczność szczepionek w różnych dawkach przeciwko śmierci Covida u mieszkańców hrabstwa Milwaukee w stanie Wisconsin. Z ich przytłaczającej ilości danych udało mi się wyodrębnić i obliczyć liczby zawarte w poniższej tabeli, która zasadniczo obejmuje ten sam rodzaj danych, co dane ONS i ten sam rodzaj analizy – w dwóch grupach wiekowych, a nie w czterech, w ciągu trzech lat. miesięcy (łącznie). Nawet po zgrupowaniu dane są skąpe (niewielka liczba zgonów z powodu Covid).

Jak widać, wyniki są osobliwe. W grupie wiekowej 60–79 lat uprzedzenia dotyczące zdrowych szczepionek były jedynie umiarkowane, a w grupie wiekowej 80+ nie było żadnych uprzedzeń. Jaki rodzaj zdrowego nastawienia osób zaszczepionych został uwzględniony? Dlaczego obserwujemy współczynnik błędu wynoszący 1? Po skorygowaniu skuteczność dawki przypominającej u osób w wieku 80+ była niewielka wyższy, nie mniej niż w wieku 60–79 lat. Czy to oczekiwane rezultaty?

Autorzy piszą, że „…efekty selekcji, jeśli nie są kontrolowane (za pomocą naszej miary CEMP lub w inny sposób), mogą powodować duże błędy w szacunkach VE”. Zgadza się i właśnie widzieliśmy to w analizie ONS. Jednak z jakiegoś powodu wydaje się, że te efekty nie występowały w danych dotyczących osób w podeszłym wieku otrzymujących dawkę przypominającą w porównaniu z osobami otrzymującymi dwie dawki.

Gratuluję autorom twórczych wyjaśnień nieprawidłowych wyników (Załącznik, strony 13–14). Najwyraźniej nie było potrzeby wyjaśniania danych ONS. Zdrowe nastawienie do szczepionek nigdy nie zniknęło w żadnej grupie wiekowej.

Doskonała analiza nie jest w stanie zaradzić problemom nieodłącznie związanym z próbką. Może to być sam problem z rzadkimi danymi lub o wiele więcej. Tak czy inaczej, nie powinniśmy ufać nowym szacunkom.

Dane z Izraela

List do redakcji „ New England Journal of Medicine wywołało ostatnio duże zainteresowanie nastawieniem do zdrowych szczepionek. Høega i współpracowników wnikliwie wykorzystał dane dotyczące śmiertelności niezwiązanej z Covid-95 z badania osób, które otrzymały dawkę przypominającą w Izraelu. Z tych danych wynika, że ​​stronnicza skuteczność szczepionki wynosząca XNUMX% spadła do zera po skorygowaniu o stronniczość dotyczącą zdrowych szczepionek. Dane podsumowano poniżej.

Kiedy wprowadzana jest nowa metoda, często pojawiają się nowe pytania, które mają charakter wysoce techniczny. Zamiast korygować błąd za pomocą zliczeń, współczynników lub współczynników dostosowanych do wieku, można również skorygować błąd za pomocą dwuetapowej procedury. Najpierw dopasowujemy model regresji wieloczynnikowej, aby usunąć jak najwięcej czynników zakłócających, zarówno w przypadku śmierci z powodu Covid, jak i śmierci niezwiązanej z Covid. Następnie stosujemy korektę opartą na scenariuszach alternatywnych dla błędu „resztek”. Wyniki mogą się różnić. Na przykład w badaniu przeprowadzonym w Izraelu druga metoda wygenerowała skuteczność szczepionki na poziomie 57%, a nie 0%.

• Czy obie metody są ważne w statystycznym sensie „bezstronnych wyników”?
• Jeśli tak, co jest preferowane ze statystycznego punktu widzenia (powiedzmy mniejsza wariancja)?

Dyskusja jest zbyt skomplikowana, aby ją tu uwzględnić. Powiem tylko – tym, którzy posiadają zaawansowaną wiedzę statystyczną – że metoda dwuetapowa jest hybrydą dwóch podejść do dekonfundacji: warunkowania klasycznego i rozumowania kontrfaktycznego. To, czy ta hybryda jest uzasadniona, nawet jeśli jest ważna, jest wątpliwy. Z drugiej strony nie jestem jeszcze świadomy jakiejkolwiek jawnej pułapki pojedynczego podejścia kontrfaktycznego, a mianowicie podejścia Høeg i el., kopalnia.

Błąd różnicowy związany z błędną klasyfikacją

Wyobraźmy sobie dwie osoby, które zmarły w szpitalu. Pacjent A otrzymał tylko dwie dawki szczepionki Covid; pacjent B otrzymał trzy dawki („na bieżąco”). Załóżmy, że Covid był przyczyną śmierci obu pacjentów. Niemniej jednak w naszym niedoskonałym świecie dochodzi do błędnej klasyfikacji i jeden z dwóch zgonów lub oba mogą zostać zarejestrowane jako zgony inne niż Covid. Jakiego rodzaju błędnej klasyfikacji można się spodziewać?

To zależy od statusu szczepienia.

Możemy założyć, że lekarze bardziej niechętnie przypisują śmierć Covidowi u zaszczepionego pacjenta niż u niezaszczepionego, „ponieważ szczepionki są wysoce skuteczne”. Mimo to rejestrują Covid jako przyczynę śmierci zaszczepionych pacjentów, ale mogą to zrobić różnie dla pacjenta A (dwie dawki) w porównaniu z pacjentem B (trzy dawki). Jest bardziej prawdopodobne, że śmierć pacjenta B na Covid, który jest „na bieżąco” ze statusem szczepień, zostanie błędnie zarejestrowana jako choroba niebędąca Covidem, niż śmierć pacjenta A, który nie jest chory na Covid. Przez analogię pomyśl o pacjencie A jako o „nieszczepionym”, a o pacjencie B jako zaszczepionym. Która śmierć Covida jest bardziej prawdopodobna, aby ją przeoczyć? Ten ostatni.

Zjawisko to nazywa się błędem różnicowej błędnej klasyfikacji i nie mam wątpliwości, że działało powszechnie z różnych powodów: sposobu myślenia lekarzy, protokołów testów PCR i tak dalej. Niemniej jednak trudno jest określić ilościowo i usunąć błąd. Kiedy do zjawiska zdrowych zaszczepionych doda się zróżnicowaną błędną klasyfikację, błąd ten się pogłębia. Aby zilustrować tę kwestię, hipotetycznie, wykorzystałem nieliczne dane z hrabstwa Milwaukee w stanie Wisconsin.

Załóżmy, że 5 procent z 491 zgonów innych niż Covid w wieku 60–79 lat to w rzeczywistości zgony związane z Covid, które zostały błędnie sklasyfikowane (ponieważ lekarze byli przekonani, że szczepionki są wysoce skuteczne i z innych powodów). Niemniej jednak wystąpiła błędna klasyfikacja różnicowa, jak wyjaśniono powyżej: 6 procent z 239 zgonów innych niż Covid u osób, które otrzymały trzy dawki („nieszczepionych”) to zgony Covid, podczas gdy tylko 4 procent z 252 zgonów innych niż Covid u osób, które otrzymały dwie dawki („nieszczepionych”) to zgony Covid.

Obliczenie pokazano w poniższej tabeli. Po skorygowaniu zarówno o błąd związany z różnicową błędną klasyfikacją, jak i błąd dotyczący zdrowego zaszczepionego, otrzymujemy jedynie 28-procentową skuteczność trzeciej dawki.

Autorzy tego badania przyznali, że szacunkowe skutki byłyby stronnicze, gdyby „stopień zaniżenia różnił się systematycznie między osobami zaszczepionymi i nieszczepionymi”, ale „nie mają powodu, aby oczekiwać, że warunek (ii) zostanie spełniony”.

Jak napisałem powyżej, nie podzielam ich przekonania. Istnieje wiele powodów, aby spodziewać się błędnej klasyfikacji różnicowej, a na przykład ci z nas, którzy stosowali praktyki testów PCR w Izraelu, zauważyli duży dowód.

Wierzę, że pewnego dnia dane obserwacyjne na temat skuteczności szczepionek przeciw Covidowi będą nauczane na kursach epidemiologii jako główne przykłady stronniczości związanej ze zdrowymi szczepionkami, błędu w błędnej klasyfikacji, inne uprzedzenia, inne zniekształcenia.

Podsumowując:

Prawdziwa skuteczność pierwszej dawki przypominającej była krótkotrwała, jeśli w ogóle znacząca. Szczytowa ochrona mieściła się gdzieś pomiędzy mierną a zerową i nie da się zawęzić tego zakresu. Zatem wszystkie badania obserwacyjne skuteczności boosterów były bezużyteczne.

Przyjmowanie nowego zastrzyku na Covid każdej zimy nie ma podstaw empirycznych. Ciężar udowodnienia skuteczności w zapobieganiu śmierci spoczywa w całości na urzędnikach zajmujących się zdrowiem publicznym, a wszelkie działania inne niż podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolowane placebo są niedopuszczalne. Dotyczy to również szczepionki przeciw grypie.

Opublikowane ponownie od autora Konto średnie