UDOSTĘPNIJ | DRUKUJ | E-MAIL
Nowe badanie naukowe pt "Poważne zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu po szczepieniu mRNA w randomizowanych badaniach" dostarcza jak dotąd najlepszych dowodów dotyczących bezpieczeństwa szczepionek mRNA przeciwko COVID-19. W przypadku większości powszechnie stosowanych szczepionek korzyści znacznie przewyższają ryzyko, ale w przypadku szczepionek mRNA przeciwko COVID-19 może być inaczej, zgodnie z badaniem Josepha Fraimana i jego współpracowników. Zależy to od wieku i historii medycznej pacjenta.
Randomizowane kontrolowane badanie kliniczne jest złotym standardem dowodów naukowych. Kiedy organy regulacyjne zatwierdziły szczepionki mRNA firmy Pfizer i Moderna do użytku awaryjnego w grudniu 2020 r., drugiej losowo Próby wykazały, że szczepionki zmniejszyły objawowe zakażenie Covid o ponad 90% w ciągu pierwszych kilku miesięcy po drugiej dawce.
Pfizer i Moderna nie zaprojektowały badań w celu oceny długoterminowej skuteczności lub ważniejszych wyników zapobiegania hospitalizacji, śmierci lub transmisji.
W randomizowanych badaniach zebrano dane dotyczące zdarzeń niepożądanych, w tym obecności łagodnych objawów (takich jak gorączka) i poważniejszych zdarzeń wymagających hospitalizacji lub prowadzących do zgonu. Większość szczepionek powoduje pewne łagodne reakcje niepożądane u niektórych osób, a takich reakcji było znacznie więcej po szczepionkach mRNA w porównaniu z placebo.
To denerwujące, ale nie jest to poważny problem. Dbamy o poważne skutki zdrowotne. Kluczowym pytaniem jest, czy skuteczność szczepionki przewyższa ryzyko ciężkich działań niepożądanych.
Badanie Fraimana wykorzystuje dane z tych samych randomizowanych badań sponsorowanych przez firmy Pfizer i Moderna, które przedstawiono FDA w celu zatwierdzenia szczepionki, ale z dwoma innowacjami, które dostarczają dodatkowych informacji.
Po pierwsze, badanie łączy dane z obu szczepionek mRNA, aby zwiększyć wielkość próbki, co zmniejsza wielkość przedziałów ufności i niepewność co do szacowanych szkód.
Po drugie, badanie koncentruje się tylko na ciężkich zdarzeniach niepożądanych, prawdopodobnie spowodowanych szczepionkami. Poważne zdarzenia niepożądane, takie jak rany postrzałowe, samobójstwa, ugryzienia zwierząt, złamania stóp i urazy pleców, prawdopodobnie nie są spowodowane szczepionką, a nowotwór prawdopodobnie nie jest spowodowany szczepionką w ciągu kilku miesięcy po szczepieniu. Usunięcie takiego losowego szumu zwiększa zdolność (moc statystyczną) do wykrywania prawdziwych problemów. Jeśli nie ma nadmiernego ryzyka, krótsze przedziały ufności zwiększają zaufanie do bezpieczeństwa szczepionek.
Klasyfikacja zdarzeń niepożądanych do dwóch grup nie jest trywialnym zadaniem, ale Fraiman i in. wykonaj świetną robotę, aby uniknąć stronniczości. Opierają się na predefiniowanych Współpraca w Brighton definicje zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczeniu (AESI). Założona w 2000 roku organizacja Brighton Collaboration ma dwudziestoletnie doświadczenie w stosowaniu rygorystycznej nauki do określania wyników klinicznych badań bezpieczeństwa szczepionek.
Co więcej, Fraiman i współpracownicy zaślepili proces, w którym sklasyfikowali zdarzenia kliniczne jako AESI. Sędziowie nie wiedzieli, czy dana osoba otrzymała szczepionkę, czy placebo. Dlatego wszelka krytyka tak zwanego p-hackingu jest nieuzasadniona.
Więc jakie są wyniki? Wśród 139 zaszczepionych osób było 33,986 osób z grupy AESI, jeden na 244 osoby. Może to zabrzmieć źle, ale te liczby nic nie znaczą bez porównania z grupą kontrolną. Wśród 97 33,951 osób, które otrzymały placebo, było 12.5 AESI. Połączenie tych liczb oznacza 10,000 wywołanych szczepionką AESI na każde 95 2.1 zaszczepionych osób, przy 22.9% przedziale ufności wynoszącym 10,000 do 800 na 95 437 osób. Wyrażając to inaczej, istnieje jeden dodatkowy AESI na każde 4762 zaszczepionych osób (XNUMX% CI: XNUMX-XNUMX).
To bardzo dużo jak na szczepionkę. Żadna inna szczepionka na rynku nie jest tak bliska.
Liczby dotyczące szczepionek Pfizer i Moderna to odpowiednio 10 i 15 dodatkowych zdarzeń na 10,000 XNUMX osób, więc obie szczepionki przyczyniły się do odkrycia. Liczby są na tyle podobne, że nie możemy śmiało powiedzieć, że jedno jest bezpieczniejsze od drugiego. Większość nadmiernych AESI stanowiły zaburzenia krzepnięcia. W przypadku szczepionki Pfizer wystąpił również nadmiar sercowo-naczyniowych AESI.
Choć te wyniki dotyczące bezpieczeństwa są niepokojące, nie możemy zapominać o drugiej stronie równania. Niestety, badanie nie uwzględnia szacunków zbiorczych, które uwzględniałyby również redukcję liczby poważnych zakażeń COVID-19, ale dysponujemy takimi szacunkami dotyczącymi śmiertelności.
Dr Christine Benn i jej współpracownicy obliczony połączone oszacowanie wpływu szczepienia na śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny przy użyciu tych samych danych z randomizowanego badania, co Fraiman et al. Nie stwierdzili zmniejszenia śmiertelności dla szczepionek mRNA (ryzyko względne 1.03, 95% CI: 0.63-1.71).
Istotnym ograniczeniem badań Fraimana i Benna jest to, że nie rozróżniają one działań niepożądanych ze względu na wiek, choroby współistniejące ani historię choroby. To nie ich wina. Pfizer i Moderna nie ujawniły tych informacji, więc zewnętrzni badacze nie mają do nich dostępu.
Wiemy, że korzyści ze szczepionki nie rozkładają się równomiernie między ludzi, ponieważ śmiertelność z powodu COVID-19 jest większa niż tysiąc razy wyższa wśród starych. W związku z tym obliczenia ryzyka i korzyści muszą być wykonane oddzielnie dla różnych grup: z wcześniejszą infekcją krążącą i bez niej, według wieku oraz dla pierwszych dwóch dawek w porównaniu z dawkami przypominającymi.
- Osoby po wyzdrowieniu z Covid mają naturalną odporność, która jest silniejszy niż odporność wywołana szczepionką. Tak więc korzyść ze szczepienia jest – w najlepszym razie – minimalna. Jeżeli ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest takie samo jak w badaniach randomizowanych, istnieje ujemna różnica ryzyko-korzyść. Dlaczego nakazujemy zaszczepić się ludziom z tej grupy? Jest to zarówno nieetyczne, jak i szkodliwe dla zdrowia publicznego.
- Chociaż każdy może się zarazić, u dzieci ryzyko zgonu z powodu COVID-19 jest minimalne. Dane dotyczące bezpieczeństwa z badań klinicznych z udziałem dzieci są bardzo ograniczone. Jeśli ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest takie samo jak u dorosłych, szkody przeważają nad ryzykiem. Dzieci nie powinny otrzymywać tych szczepionek.
- Osoby starsze powyżej 70. roku życia mają znacznie wyższe ryzyko śmiertelności z powodu COVID-XNUMX niż populacja objęta badaniem Fraimana. Jeśli ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych jest takie samo, korzyści przeważają nad szkodami. Dlatego osoby starsze, które nigdy nie chorowały na COVID-XNUMX i nie zostały jeszcze zaszczepione, mogą odnieść korzyści ze stosowania tych szczepionek. Nie wiemy jednak, czy są one lepsze niż szczepionki firm Johnson & Johnson i Astra-Zeneca.
- Dane z badań klinicznych nie wyjaśniają jednoznacznie, czy korzyści przewyższają ryzyko dla osób dorosłych w wieku produkcyjnym, które nie zostały zaszczepione i nie przeszły jeszcze COVID-19. Dotyczy to zarówno historycznych, pierwotnych wariantów COVID-19, jak i obecnych, nowszych.
- Badanie Fraimana analizuje dane po pierwszej i drugiej dawce. Zarówno ryzyko, jak i korzyści mogą się różnić w przypadku zastrzyków przypominających, ale żadne randomizowane badanie nie oceniło właściwie kompromisu.
Wyniki te dotyczą tylko szczepionek mRNA firmy Pfizer i Moderna. Fraiman i in. nie analizowali danych dotyczących szczepionek zawierających wektory adenowirusów sprzedawanych przez Johnson & Johnson i Astra-Zeneca. Benn i in. odkryli, że zmniejszają śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (RR=0.37, 95% CI:0.19-0.70), ale nikt nie wykorzystał danych z badań do analizy AESI dla tych szczepionek.
Co najważniejsze, badania Fraimana i Benna miały obserwację zaledwie kilka miesięcy po drugiej dawce, ponieważ Pfizer i Moderna niestety zakończyły swoje randomizowane badania kilka miesięcy po otrzymaniu zezwolenia na zastosowanie w sytuacjach awaryjnych. Oczywiście długoterminowe korzyści mogą stanowić podstawę do tolerowania negatywnych lub neutralnych krótkoterminowych różnic ryzyka i korzyści. Jest to jednak mało prawdopodobne, ponieważ wiemy od obserwacyjny badania naukowe że skuteczność szczepionki mRNA pogarsza się kilka miesięcy po drugiej dawce.
Mogą również wystąpić długoterminowe reakcje niepożądane na szczepionkę, o których jeszcze nie wiemy. Ponieważ randomizowane badania zakończyły się wcześnie, musimy przyjrzeć się danym obserwacyjnym, aby odpowiedzieć na to pytanie. Publicznie dostępne dane z System zgłaszania zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepionką jest niskiej jakości, z niedoszacowaniem i zawyżeniem danych. Najlepsze dane obserwacyjne pochodzą z CDC. Łącze danych bezpieczeństwa szczepionek (VSD) i FDA System bezpieczeństwa biologicznego i efektywności (NAJLEPSZE), ale były tylko ograniczone raporty z tych systemów.
Fraiman i współpracownicy przedstawili najlepsze jak dotąd dowody dotyczące ogólnego bezpieczeństwa szczepionek mRNA. Wyniki są niepokojące. Obowiązkiem producentów i FDA jest zapewnienie, że korzyści przeważają nad szkodami. Nie udało im się tego zrobić.
-
Martin Kulldorff jest epidemiologiem i biostatystykiem. Jest profesorem medycyny na Uniwersytecie Harvarda (na urlopie) i członkiem Akademii Nauki i Wolności. Jego badania koncentrują się na epidemiach chorób zakaźnych oraz monitorowaniu bezpieczeństwa szczepionek i leków, dla których opracował bezpłatne oprogramowanie SaTScan, TreeScan i RSequential. Współautor Wielkiej Deklaracji z Barringtona.
Zobacz wszystkie posty
