Wiarygodność, ale nie nauka, zdominowała publiczne dyskusje na temat pandemii COVID-XNUMX

„Ataki na mnie, szczerze mówiąc, są atakami na mnie nauka”. ~ Anthony Fauci, 9 czerwca 2021 r. (MSNBC).

Niedorzeczny.

Po pierwsze, dr Fauci nie relacjonował dokładnie kwestii naukowych podczas pandemii Covid-19. Po drugie, podstawową dialektyką nauki jest argumentowanie, kwestionowanie, debatowanie. Bez debaty nauka jest niczym innym jak propagandą. 

Można jednak zapytać, jak to możliwe, że przez prawie trzy lata można było prezentować materiały techniczne amerykańskiej opinii publicznej, jeśli nie międzynarodowej opinii publicznej, i osiągnąć ogólne zrozumienie, że sprawy mają charakter „naukowy”, podczas gdy w rzeczywistości nie były ? Twierdzę, że to, co zostało nakarmione tymi opiniami publicznymi za pośrednictwem tradycyjnych mediów w trakcie pandemii, było w dużej mierze wiarygodne, ale nie naukowe, i że zarówno amerykańska, jak i międzynarodowa opinia publiczna, a także większość lekarzy i samych naukowców nie może powiedzieć różnica. Jednak różnica jest zasadnicza i głęboka.

Nauka zaczyna się od teorii, hipotez, które mają możliwe do zbadania empiryczne konsekwencje. Niemniej jednak te teorie nie są nauką; one motywować nauki ścisłe. Nauka pojawia się, gdy jednostki przeprowadzają eksperymenty lub dokonują obserwacji, które mają wpływ na implikacje lub konsekwencje teorii. Odkrycia te zwykle potwierdzają lub odrzucają teorie, które są następnie modyfikowane lub aktualizowane w celu dostosowania do nowych obserwacji lub odrzucane, jeśli przekonujące dowody wskazują, że nie opisują przyrody. Następnie cykl jest powtarzany. nauka to wykonywanie prac empirycznych lub obserwacyjnych w celu uzyskania dowodów potwierdzających lub obalających teorie.

Ogólnie rzecz biorąc, teorie wydają się być wiarygodnymi stwierdzeniami opisującymi coś konkretnego na temat tego, jak działa natura. Wiarygodność jest w oku patrzącego, ponieważ to, co jest wiarygodne dla eksperta posiadającego wiedzę techniczną, może nie być wiarygodne dla laika. Na przykład – być może zbyt uproszczony – heliocentryzm nie był wiarygodny przed opublikowaniem przez Mikołaja Kopernika swojej teorii w 1543 r., a później przez dłuższy czas, dopóki Johannes Kepler nie zrozumiał, że pomiary astronomiczne wykonane przez Tycho Brahe sugerowały udoskonalenie orbit kołowych Kopernika do elips , a także, że matematyczne reguły wydawały się rządzić ruchami planet wzdłuż tych elips - jednak powody dla tych reguł matematycznych, nawet jeśli były dobrym opisem ruchów, nie były wiarygodne, dopóki Isaac Newton w 1687 nie założył istnienia uniwersalnej grawitacji siły między masami, wraz z proporcjonalnym do masy prawem odwrotności kwadratów odległości rządzącym wielkością przyciągania grawitacyjnego, i zaobserwował liczne zjawiska ilościowe zgodne z tą teorią i wspierające ją.

Dziś prawie nie myślimy o wiarygodności eliptycznych heliocentrycznych orbit Układu Słonecznego, ponieważ dane obserwacyjne obejmujące 335 lat są bardzo zgodne z tą teorią. Ale możemy wzdragać się przed myśleniem, że to prawdopodobne, że światło porusza się jednocześnie jako cząstki i fale, i że dokonywanie pomiarów światła, to, co robimy jako obserwatorzy, określa, czy widzimy zachowanie cząstek, czy zachowanie fal, i możemy wybrać obserwację cząstek lub fale, ale nie oba jednocześnie. Natura niekoniecznie jest wiarygodna.

Ale mimo wszystko łatwo uwierzyć w wiarygodne teorie i na tym polega problem. Tym karmiono nas przez prawie trzy lata pandemii Covid-19. W rzeczywistości jednak od dłuższego czasu karmiono nas wiarygodnością zamiast nauką.

Nauka o kultach cargo

W latach sześćdziesiątych i siedemdziesiątych XX wieku bardzo popularni byli szarlatani rzekomo wyginający łyżki umysłem lub badający niepotwierdzoną, niemożliwą do powtórzenia „percepcję pozazmysłową”. Dziwne wierzenia w to, co „nauka” może ustanowić, osiągnęły taki poziom, że Richard Feynman, laureat nagrody Nobla w dziedzinie fizyki, wygłosił przemówienie inauguracyjne w Caltech w 1960 r. (Feynman, 1970), ubolewając nad takimi irracjonalnymi przekonaniami. Jego uwagi nie były skierowane do ogółu społeczeństwa, ale do absolwentów Caltech, z których wielu miało zostać naukowcami akademickimi.

W swoim przemówieniu Feynman opisał, jak mieszkańcy wysp na Morzu Południowym po drugiej wojnie światowej naśladowali żołnierzy amerykańskich stacjonujących tam podczas wojny, którzy kierowali lądowaniem samolotów z zaopatrzeniem. Mieszkańcy wyspy, korzystając z lokalnych materiałów, odtworzyli formę i zachowania amerykańskich OG, których byli świadkami, ale żadne dostawy nie nadeszły.

W naszym kontekście Feynman twierdziłby, że dopóki teoria nie ma obiektywnych dowodów empirycznych, pozostaje tylko teorią, bez względu na to, jak wiarygodna może się wydawać każdemu, kto ją rozważa. Wyspiarze przeoczyli kluczowy fakt, że nie rozumieli, jak działa system zaopatrzenia, pomimo tego, jak wiarygodna była dla nich jego reprodukcja. Że Feynman czuł się zmuszony ostrzec absolwentów Caltech o różnicy między wiarygodnością a nauką, sugerując, że ta różnica nie została odpowiednio nauczona w ich edukacji w Instytucie. Nie nauczano tego wprost, kiedy ten autor był tam studentem w tamtych latach, ale w jakiś sposób oczekiwano, że nauczyliśmy się tego „przez osmozę”.

Medycyna oparta na dowodach

Być może nie ma dziś większej fikcji wiarygodności niż „Medycyna oparta na dowodach” (EPM). Termin ten został ukuty przez Gordona Guyatta w 1990 r., po tym, jak jego pierwsza próba „medycyny naukowej” nie zyskała akceptacji rok wcześniej. Jako epidemiolog uniwersytecki w 1991 roku byłem urażony pychą i ignorancją w używaniu terminu EBM, tak jakby dowody medyczne były w jakiś sposób „nienaukowe”, dopóki nie ogłoszono nowej dyscypliny z nowymi zasadami dowodowymi. Nie byłem osamotniony w krytyce EBM (Sackett i in., 1996), chociaż wydaje się, że wiele z tych negatywnych reakcji opierało się raczej na utracie kontroli nad narracją niż na obiektywnym przeglądzie tego, co badania medyczne rzeczywiście osiągnęły bez „EBM”.

Zachodnia wiedza medyczna gromadziła się przez tysiące lat. W Biblii Hebrajskiej (Księga Wyjścia 21:19): „Kiedy dwie strony się kłócą i jedna uderza drugą… ofiara zostanie całkowicie uzdrowiona” [moje tłumaczenie], co sugeruje, że istniały osoby posiadające pewnego rodzaju wiedzę medyczną i że pewien stopień wrodzona skuteczność. Hipokrates w V-IV wieku pne zasugerował, że rozwój choroby może nie być przypadkowy, ale związany z narażeniem środowiska lub pewnymi zachowaniami. W tamtej epoce było mnóstwo tego, co dziś uznalibyśmy za kontrprzykłady dobrej praktyki medycznej. Niemniej jednak był to początek, aby pomyśleć o racjonalnych dowodach wiedzy medycznej.

James Lind (1716-1794) zalecał ochronę przed szkorbutem poprzez jedzenie owoców cytrusowych. To leczenie było znane starożytnym, aw szczególności było wcześniej zalecane przez angielskiego chirurga wojskowego Johna Woodalla (1570-1643) - ale Woodall został zignorowany. Lind dostaje uznanie, ponieważ w 1747 roku przeprowadził małą, ale udaną, nierandomizowaną, kontrolowaną próbę pomarańczy i cytryn w porównaniu z innymi substancjami wśród 12 pacjentów cierpiących na szkorbut.

W XIX wieku Edward Jenner zastosował ospę krowią jako szczepionkę przeciwko ospie prawdziwej poprzez hodowle innych zwierząt i wprowadzono do powszechnego użytku w przypadku epidemii, tak że do czasu sprawy Sądu Najwyższego z 1800 r. Jacobson przeciwko Massachusetts, Prezes Sądu Najwyższego mógł stwierdzić, że szczepienie przeciwko ospie zostało uzgodnione przez władze medyczne jako powszechnie akceptowana procedura. Czasopisma medyczne rozpoczęły regularne publikacje również w XIX wieku. Na przykład Lancet zaczął publikować w 1824 r. Zaczęto dzielić się gromadzoną wiedzą medyczną i debatować bardziej ogólnie i szerzej.

Szybko do 1900 roku. W latach 1914-15 Joseph Goldberger (1915) przeprowadził nierandomizowaną próbę interwencji dietetycznej, która wykazała, że ​​pelagra była spowodowana brakiem niacyny w diecie. W latach dwudziestych XX wieku opracowano szczepionki przeciwko błonicy, krztuścowi, gruźlicy i tężcowi. Ekstrahowano insulinę. Opracowano witaminy, w tym witaminę D zapobiegającą krzywicy. W latach trzydziestych XX wieku zaczęto tworzyć i skutecznie stosować antybiotyki. W latach czterdziestych XX wieku opracowano acetaminofen, podobnie jak chemioterapię, a skoniugowany estrogen zaczęto stosować w leczeniu uderzeń gorąca w okresie menopauzy. W latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych XX wieku gwałtownie wzrosła liczba skutecznych nowych leków, szczepionek i urządzeń medycznych. Wszystko bez EBM.

W 1996 roku, odpowiadając na krytykę EBM, David Sackett i in. (1996) próbowali wyjaśnić jego ogólne zasady. Sackett zapewnił, że EBM wynika z „Dobrzy lekarze wykorzystują zarówno indywidualną wiedzę kliniczną, jak i najlepsze dostępne dowody zewnętrzne”. Jest to implikacja wiarygodności anodyny, ale oba składniki są zasadniczo błędne lub przynajmniej mylące. Formułując tę ​​definicję w kategoriach tego, co powinni robić poszczególni lekarze, Sackett sugerował, że poszczególni lekarze powinni wykorzystywać własne obserwacje kliniczne i doświadczenie. Jednak ogólna reprezentatywność dowodowa doświadczenia klinicznego jednej osoby może być słaba. Podobnie jak inne formy dowodów, dowody kliniczne muszą być systematycznie gromadzone, przeglądane i analizowane, aby stworzyć syntezę rozumowania klinicznego, która następnie dostarczyłaby klinicznego składnika naukowego dowodu medycznego.

Większą porażką rozumowania dowodowego jest stwierdzenie Sacketta, że ​​należy raczej używać „najlepszych dostępnych dowodów zewnętrznych” niż cała kolekcja ważny dowód zewnętrzny. Oceny na temat tego, co stanowi „najlepszy” dowód, są wysoce subiektywne i niekoniecznie dają ogólne wyniki, które są ilościowo najbardziej dokładne i precyzyjne (Hartling i in., 2013; Bae, 2016). Formułując swoje obecnie kanoniczne „aspekty” dowodowego rozumowania przyczynowego, Sir Austin Bradford Hill (1965) nie uwzględnił aspektu tego, co stanowiłoby „najlepszy” dowód, ani nie sugerował, że badania powinny być mierzone lub kategoryzowane pod kątem „jakości badań ”, ani nawet tego, że niektóre rodzaje projektów badawczych mogą być z natury lepsze od innych. w Poradnik dotyczący dowodów naukowych, Margaret Berger (2011) stwierdza wprost: „…wiele najbardziej szanowanych i prestiżowych organów naukowych (takich jak Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC), Instytut Medycyny, Narodowa Rada ds. Badań Naukowych i Narodowy Instytut dla Nauk o Zdrowiu Środowiskowym) bierze pod uwagę wszystkie odpowiednie dostępne dowody naukowe, traktowane jako całość, w celu ustalenia, który wniosek lub hipoteza dotycząca twierdzenia przyczynowego jest najlepiej poparta dowodami”. To jest właśnie podejście Hilla; jego aspekty rozumowania przyczynowego były bardzo szeroko stosowane przez ponad 50 lat do rozumowania od obserwacji do związku przyczynowego, zarówno w nauce, jak iw prawie. To, że EBM opiera się na subiektywnym wybieraniu „najlepszych” dowodów, jest wiarygodną metodą, ale nie naukową.

Z biegiem czasu podejście EBM do selektywnego uwzględniania „najlepszych” dowodów wydaje się być „otłumione”, najpierw poprzez umieszczenie randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) na szczycie piramidy wszystkich projektów badań jako rzekomy projekt „złotego standardu”, a później, jako deklarowany jedyny rodzaj badań, któremu można zaufać w celu uzyskania obiektywnych szacunków efektów. Wszystkie inne formy dowodów empirycznych są „potencjalnie stronnicze”, a zatem niewiarygodne. Jest to zarozumiałość wiarygodna, jak pokażę poniżej.

Ale jest to tak prawdopodobne, że jest rutynowo nauczane we współczesnej edukacji medycznej, tak że większość lekarzy bierze pod uwagę tylko dowody RCT i odrzuca wszystkie inne formy dowodów empirycznych. Jest tak prawdopodobne, że autor stoczył na antenie słowną bitwę na ten temat z niewykształconym medycznie komentatorem telewizyjnym, który nie dostarczył żadnych dowodów poza prawdopodobieństwem (Whelan, 2020): Czy nie jest „po prostu oczywiste”, że jeśli randomizujesz tematy, różnice muszą wynikać z leczenia, a innym rodzajom badań nie można ufać? Oczywiste, tak; prawda, nie.

Kto czerpie korzyści z obsesyjnego skupiania się wyłącznie na dowodach RCT? RCT są bardzo drogie w prowadzeniu, jeśli mają być ważne epidemiologicznie i statystycznie odpowiednie. Mogą kosztować miliony lub dziesiątki milionów dolarów, co ogranicza ich atrakcyjność głównie do firm promujących produkty medyczne, które mogą przynieść zyski znacznie większe niż te koszty. Historycznie rzecz biorąc, kontrola farmaceutyczna i manipulowanie dowodami RCT w procesie regulacyjnym zapewniały ogromny wzrost zdolności do wprowadzania produktów na rynek poprzez zatwierdzenie przez organy regulacyjne, a motywacja do tego trwa do dziś.

Problem ten został dostrzeżony przez Kongres, który uchwalił ustawę o modernizacji administracji żywności i leków z 1997 r. (FDAMA), która ustanowiła w 2000 r. ClinicalTrials.gov strona internetowa do rejestracji wszystkich badań klinicznych przeprowadzonych w ramach aplikacji eksperymentalnych nowych leków w celu zbadania skuteczności leków eksperymentalnych u pacjentów z poważnymi lub zagrażającymi życiu stanami (National Library of Medicine, 2021). Z powiązanych powodów związanych z konfliktami interesów w badaniach klinicznych serwis ProPublica „Dollars for Docs” (Tigas i in., 2019) obejmujący płatności firm farmaceutycznych na rzecz lekarzy w latach 2009-2018 oraz serwis OpenPayments (Centers for Medicare & Medicaid Services , 2022) obejmujące płatności od 2013 do 2021 roku zostały ustanowione i udostępnione do publicznego wyszukiwania. Te systemy informacyjne zostały stworzone, ponieważ „prawdopodobieństwo”, że randomizacja automatycznie sprawia, że ​​wyniki badań są dokładne i bezstronne, zostało uznane za niewystarczające, aby poradzić sobie z szykanami badawczymi i niewłaściwymi motywami konfliktu interesów badaczy.

Chociaż te próby zreformowania lub ograniczenia korupcji w badaniach medycznych pomogły, nadal występuje fałszywe przedstawianie dowodów pod pozorem EBM. Jednym z najgorszych przykładów był artykuł opublikowany w New England Journal of Medicine 13 lutego 2020 r., na początku pandemii Covid-19, zatytułowany „Magia randomizacji kontra mit rzeczywistych dowodów”, autorstwa czterech znanych brytyjskich statystyków medycznych, mających istotne powiązania z firmami farmaceutycznymi (Collins i in. ., 2020). Został napisany prawdopodobnie w styczniu 2020 r., zanim większość ludzi wiedziała, że ​​nadchodzi pandemia. W tym artykule twierdzi się, że randomizacja automatycznie tworzy mocne badania i że wszystkie badania nierandomizowane to bzdury dowodowe. W momencie czytania czułem, że jest to jastrych przeciwko całej mojej dyscyplinie, epidemiologii. Od razu mnie to uraziło, ale później zrozumiałem poważny konflikt interesów autorów. Reprezentacja, że ​​tylko wysoce nieopłacalne dowody RCT są odpowiednie do zatwierdzenia przez organy regulacyjne, stanowi narzędzie dla firm farmaceutycznych do ochrony ich drogich, wysoce dochodowych produktów patentowych przed konkurencją przez skuteczne i niedrogie zatwierdzone pozarejestracyjne leki generyczne, których producentów nie byłoby stać na duże RCT.

randomizacji

Jaka jest więc wada randomizacji, o której wspominałem, która wymaga głębszego zbadania, aby zrozumieć względną trafność badań RCT w porównaniu z innymi projektami badań? Problem tkwi w zrozumieniu zakłopotany. Zakłócenie to okoliczność epidemiologiczna, w której związek między narażeniem a skutkiem nie wynika z narażenia, ale z trzeciego czynnika (czynnika zakłócającego), przynajmniej częściowo. Czynnik zakłócający jest w jakiś sposób związany z ekspozycją, ale nie jest wynikiem ekspozycji.

W takich przypadkach pozorna zależność narażenie-wynik jest w rzeczywistości spowodowana zależnością czynnik zakłócający-wynik. Na przykład badanie dotyczące spożycia alkoholu i ryzyka zachorowania na raka może być potencjalnie zakłócone przez historię palenia, która koreluje z używaniem alkoholu (i nie jest spowodowana spożywaniem alkoholu), ale w rzeczywistości zwiększa ryzyko zachorowania na raka. Prosta analiza ryzyka związanego z alkoholem i rakiem, pomijając palenie, wykazałaby zależność. Jednak po opanowaniu lub skorygowaniu skutków palenia, związek alkoholu z ryzykiem zachorowania na raka zmniejszyłby się lub zniknął.

Celem randomizacji, zrównoważenia wszystkiego między grupami leczoną i kontrolną, jest usunięcie potencjalnych zakłóceń. Czy jest jakiś inny sposób na usunięcie potencjalnych zakłóceń? Tak: zmierz dane czynniki i dostosuj je lub kontroluj w analizach statystycznych. Jest zatem oczywiste, że randomizacja ma dokładnie jedną możliwą korzyść niedostępną w badaniach nierandomizowanych: kontrolę unmierzone czynniki zakłócające. Jeśli związki biologiczne, medyczne lub epidemiologiczne nie są w pełni zrozumiałe w odniesieniu do wyniku będącego przedmiotem zainteresowania, wówczas nie wszystkie istotne czynniki można zmierzyć, a niektóre z tych niezmierzonych czynników mogą nadal zakłócać powiązanie będące przedmiotem zainteresowania.

Zatem randomizacja, W teorii, usuwa potencjalne zakłócenia spowodowane niezmierzonymi czynnikami jako wyjaśnienie obserwowanego związku. To jest argument wiarygodności. Pytanie dotyczy jednak tego, jak dobrze randomizacja działa w rzeczywistości i kto dokładnie musi być zrównoważony przez randomizację. W badaniach klinicznych stosuje się randomizację do wszystkich uczestniczących osób w celu ustalenia przydziału do grup terapeutycznych. Jeśli w zdarzeniu wynikającym z badania osoby stanowią podzbiór całego badania, osoby te muszą być zrównoważone również pod względem potencjalnych czynników zakłócających. Na przykład, jeśli wszystkie zgony w grupie leczonej to mężczyźni, a wszyscy w grupie placebo to kobiety, to płeć prawdopodobnie zaburza efekt leczenia. 

Problem polega na tym, że badania RCT zasadniczo nigdy nie wykazują wyraźnie odpowiedniej randomizacji ich badanych, a to, co rzekomo pokazują randomizację dla ich wszystkich grup terapeutycznych, jest prawie zawsze naukowo nieistotne. Ten problem prawdopodobnie powstaje, ponieważ osoby przeprowadzające badania RCT oraz recenzenci i redaktorzy czasopism, którzy rozważają ich artykuły, nie rozumieją w wystarczającym stopniu zasad epidemiologicznych.

W większości publikacji RCT badacze dostarczają zdawkowej wstępnej tabeli opisowej grup leczonych i placebo (jako kolumny) w porównaniu z różnymi mierzonymi czynnikami (jako wiersze). To znaczy rozkłady procentowe osób leczonych i otrzymujących placebo według płci, grupy wiekowej, rasy/pochodzenia etnicznego itp. Trzecia kolumna w tych tabelach to zazwyczaj statystyka wartości p dla różnicy częstości pomiędzy grupą leczoną a grupą otrzymującą placebo dla każdego mierzonego czynnika. Luźno mówiąc, ta statystyka szacuje prawdopodobieństwo, że tak duża różnica częstotliwości między osobami leczonymi i otrzymującymi placebo mogła wystąpić przez przypadek. Biorąc pod uwagę, że badani zostali przydzieleni do grup terapeutycznych całkowicie przypadkowo, badanie statystyczne procesu przypadkowej randomizacji jest tautologiczne i nieistotne. To, że w niektórych RCT niektóre czynniki mogą wydawać się bardziej ekstremalne, niż pozwalałby na to przypadek w przypadku randomizacji, wynika tylko z tego, że wiele czynników w rzędach zostało zbadanych pod kątem różnic w dystrybucji iw takich okolicznościach należy powołać się na statystyczną kontrolę wielokrotnych porównań.

To, co jest potrzebne w trzeciej kolumnie tabeli opisowej RCT, to nie wartość p, ale miara wielkości zakłócenia określonego czynnika wiersza. Zamieszanie nie jest mierzone tym, jak się pojawiło, ale tym, jak złe jest. Z mojego doświadczenia zawodowego epidemiologa wynika, że ​​najlepszą pojedynczą miarą zakłóceń jest procentowa zmiana wielkości związku leczenia z wynikiem vs bez dostosowania do czynnika zakłócającego. Na przykład, jeśli po dostosowaniu do płci leczenie zmniejsza śmiertelność o 25% (ryzyko względne = 0.75), ale bez dostosowania zmniejsza ją o 50%, wówczas wielkość zakłócenia ze względu na płeć wyniosłaby (0.75 – 0.50)/0.75 = 33 %. Epidemiolodzy na ogół uważają, że zmiana o więcej niż 10% przy takiej korekcie sugeruje, że występuje zamieszanie i należy je kontrolować.

Jak zauważyłem, większość publikacji RCT nie podaje wielkości mylących szacunków dla ich ogólnych grup terapeutycznych, a nigdy dla ich pacjentów końcowych. Tak więc nie jest możliwe stwierdzenie, że badani z wynikami zostali odpowiednio wybrani losowo dla wszystkich czynników podanych w tabeli opisowej artykułu. Jednak potencjalną fatalną wadą badań RCT, która może sprawić, że nie będą one lepsze od badań nierandomizowanych, a w niektórych przypadkach gorsze, jest to, że randomizacja działa tylko wtedy, gdy losowo przydzielono dużą liczbę pacjentów (Deaton i Cartwright, 2018), a dotyczy to w szczególności badanych, a nie tylko całego badania. 

Rozważ rzut dziesięć razy monetą. Może wyjść co najmniej siedem orłów i trzy reszki lub odwrotnie, łatwo przypadkowo (34%). Jednak wielkość tej różnicy, 7/3 = 2.33, jest potencjalnie dość duża pod względem możliwych zakłóceń. Z drugiej strony wystąpienie tej samej wielkości 2.33 z 70 lub więcej orłów na 100 rzutów byłoby rzadkie, p=000078. Aby randomizacja zadziałała, musi wystąpić znaczna liczba zdarzeń końcowych zarówno w grupie leczonej, jak iw grupie otrzymującej placebo, powiedzmy 50 lub więcej w każdej grupie. Jest to niewypowiedziana potencjalna główna wada badań RCT, która sprawia, że ​​ich argument wiarygodności jest bezużyteczny, ponieważ badania RCT są generalnie zaprojektowane tak, aby miały wystarczającą moc statystyczną, aby znaleźć statystyczną istotność ich pierwotnego wyniku, jeśli leczenie działa zgodnie z przewidywaniami, ale nie są zaprojektowane tak, aby dawały wystarczające wyniki badanych, aby zredukować potencjalne zakłócenia do mniej niż 10%.

Ważnym przykładem tej kwestii jest pierwszy opublikowany wynik RCT skuteczności dla szczepionki Pfizer BNT162b2 mRNA Covid-19 (Polack i in., 2020). Badanie to zostało uznane za wystarczająco duże (43,548 19 randomizowanych uczestników) i wystarczająco ważne (Covid-XNUMX), że ze względu na zakładaną wiarygodność RCT zapewniło publikację w „prestiżowym” New England Journal of Medicine. Pierwszorzędowym wynikiem badania było wystąpienie Covid-19 z początkiem co najmniej siedmiu dni po drugiej dawce szczepionki lub wstrzyknięciu placebo. Jednakże, chociaż zaobserwowano 162 przypadki wśród osób otrzymujących placebo, co wystarczyło do dobrej randomizacji, znalazło tylko osiem przypadków wśród osób zaszczepionych, nigdzie w przybliżeniu wystarczająco dużo, aby randomizacja zrobiła cokolwiek, by kontrolować zamieszanie. 

Z ogólnego doświadczenia epidemiologicznego wynika, że ​​oszacowanie tak dużego ryzyka względnego (około 162/8 = 20) raczej nie wynika całkowicie z zakłóceń, ale dokładność względnego ryzyka lub jego implikowana skuteczność ((20 – 1)/20 = 95 %) budzi wątpliwości. To, że zaobserwowano, że ta stosowana szczepionka nie była tak skuteczna w zmniejszaniu ryzyka infekcji, nie jest zaskakujące, biorąc pod uwagę słabość wyniku badania z powodu nieodpowiedniej wielkości próby, aby zapewnić, że randomizacja zadziałała dla pacjentów końcowych zarówno w grupie leczonej, jak i placebo.

To „zanurzenie się w chwasty” epidemiologii wyjaśnia, dlaczego badanie RCT z mniej niż, powiedzmy, 50 pacjentami końcowymi w każdej grupie leczenia ma niewielkie lub żadne roszczenia do uniknięcia możliwych zakłóceń spowodowanych przez niezmierzone czynniki. Ale też wyjaśnia, dlaczego taka próba może być gorzej niż nierandomizowana kontrolowana próba z taką samą ekspozycją i wynikiem. W badaniach nierandomizowanych badacze wiedzą, że wiele czynników może wpływać na wystąpienie wyniku, więc mierzą wszystko, co uważają za istotne, aby następnie dostosować i kontrolować te czynniki w analizach statystycznych. 

Jednak w RCT badacze rutynowo uważają, że randomizacja zakończyła się sukcesem i dlatego przeprowadzają nieskorygowane analizy statystyczne, dostarczając potencjalnie zafałszowanych wyników. Kiedy widzisz RCT paradujące jako „duże” badania ze względu na ich dziesiątki tysięcy uczestników, spójrz poza to, na liczbę głównych zdarzeń końcowych w grupach terapeutycznych badania. Badania z niewielką liczbą głównych zdarzeń końcowych są bezużyteczne i nie powinny być publikowane, nie mówiąc już o poleganiu na nich ze względu na zdrowie publiczne lub względy polityczne.

Dowody empiryczne

Po przeczytaniu powyższego można by pomyśleć, że te argumenty dotyczące badań z randomizacją i bez randomizacji są bardzo wiarygodne, ale co z dowodami empirycznymi na ich poparcie? W tym celu przeprowadzono bardzo dogłębną analizę w Cochrane Library Database of Systematic Review (Anglemyer i in., 2014). W badaniu tym kompleksowo przeszukano siedem baz danych publikacji elektronicznych z okresu od stycznia 1990 r. do grudnia 2013 r., aby zidentyfikować wszystkie systematyczne prace przeglądowe, które porównywały „ilościowe szacunki wielkości efektu mierzące skuteczność lub skuteczność interwencji testowanych w badaniach [randomizowanych] z interwencjami testowanymi w badaniach obserwacyjnych. ” W efekcie metaanaliza metaanaliz obejmowała wiele tysięcy porównań poszczególnych badań, podsumowanych w 14 artykułach przeglądowych. 

Konkluzja: średnio tylko 8% różnicy (95% przedział ufności, od -4% do 22%, nieistotne statystycznie) między RCT a wynikami odpowiadających im badań nierandomizowanych. Podsumowując, ten zasób wiedzy – zarówno empiryczny, jak i oparty na zasadach epidemiologicznych – pokazuje, że w przeciwieństwie do tak zwanej „wiarygodności”, randomizowane badania nie mają automatycznego rankingu jako złoty standard dowodów medycznych lub jako jedyna akceptowalna forma dowodów medycznych oraz że każde badanie należy poddać krytycznej i obiektywnej ocenie pod kątem jego własnych mocnych i słabych stron oraz tego, jak bardzo te mocne i słabe strony mają znaczenie dla wyciągniętych wniosków.

Inne możliwości

Podczas pandemii Covid-19 wykorzystano wiele innych dowodów naukowych do uzasadnienia polityki zdrowia publicznego, w tym do samego ogłoszenia stanu wyjątkowego związanego z pandemią. U podstaw wielu z nich leżała wiarygodna, ale błędna zasada, że ​​celem zarządzania pandemią zdrowia publicznego jest zminimalizowanie liczby osób zarażonych wirusem SARS-CoV-2. 

Ta polityka może wydawać się oczywista, ale jest błędna jako polityka ogólna. To, co należy minimalizować, to szkodliwe skutki pandemii. Jeśli infekcja prowadzi do nieprzyjemnych lub irytujących objawów u większości ludzi, ale nie prowadzi do poważnych lub długotrwałych problemów – jak to zwykle ma miejsce w przypadku SARS-CoV-2, szczególnie w erze Omicron – wówczas nie byłoby namacalnych korzyści dla ogólnego zdrowia publicznego interwencje i ograniczenia naruszające prawa naturalne lub majątkowe tych osób i wyrządzające im szkody. 

Społeczeństwa zachodnie, w tym Stany Zjednoczone, spokojnie przyjmują coroczne fale infekcji dróg oddechowych bez ogłaszanych stanów nagłych związanych z pandemią, mimo że każdego roku produkują miliony zarażonych osób, ponieważ konsekwencje infekcji są uważane z medycznego punktu widzenia za niewielkie, nawet jeśli pozwalają na dziesiątki tysięcy zgonów rocznie. 

W pierwszych miesiącach pandemii Covid-19 ustalono, że ryzyko śmiertelności z powodu infekcji zmieniało się ponad 1,000-krotnie w całym przedziale wiekowym, a osoby bez przewlekłych schorzeń, takich jak cukrzyca, otyłość, choroby serca, choroby nerek, wywiadem nowotworowym itp., ryzyko zgonu i hospitalizacji było znikome. W tym momencie łatwo było zdefiniować kategorie osób wysokiego ryzyka, które średnio odniosłyby korzyści z interwencji zdrowia publicznego, w porównaniu z osobami niskiego ryzyka, które z powodzeniem przetrwałyby infekcję bez zauważalnych lub długotrwałych problemów. Tak więc obsesyjny, uniwersalny schemat zarządzania pandemią, który nie rozróżniał kategorii ryzyka, był od samego początku nierozsądny i uciążliwy.

W związku z tym środki promowane przez prawdopodobieństwo ograniczenia przenoszenia infekcji, nawet gdyby były skuteczne w tym celu, nie służyły dobremu zarządzaniu pandemią. Środki te jednak nigdy nie były uzasadnione dowodami naukowymi. Zasada dystansu społecznego na sześć stóp była arbitralną miksturą CDC (Dangor, 2021). Twierdzenia o korzyściach związanych z noszeniem masek na twarz rzadko rozróżniały potencjalne korzyści dla użytkownika – dla którego takie noszenie byłoby osobistym wyborem, czy zaakceptować bardziej teoretyczne ryzyko – w porównaniu z korzyścią dla osób postronnych, tak zwaną „kontrolą źródła”, w której opinia publiczna względy zdrowotne mogą właściwie mieć zastosowanie. Badania nad kontrolą źródła wirusów układu oddechowego opartą na masce, w przypadku których badania nie zawierają śmiertelnych błędów, nie wykazały żadnych znaczących korzyści w ograniczaniu przenoszenia infekcji (Alexander, 2021; Alexander, 2022; Burns, 2022).

Ogólna blokada ludności nigdy nie była stosowana w krajach zachodnich i nie ma dowodów na to, by robić cokolwiek innego niż odkładanie nieuniknionego (Meunier, 2020), jak jasno pokazują dane dotyczące populacji Australii (Worldometer, 2022). W ostatecznej dyskusji na temat środków zdrowia publicznego w celu zwalczania grypy pandemicznej (Inglesby i in., 2006), autorzy stwierdzają: „Nie istnieją żadne obserwacje historyczne ani badania naukowe, które przemawiałyby za przetrzymywaniem kwarantanny grup osób potencjalnie zarażonych przez dłuższy czas w celu spowolnienia rozprzestrzeniania się grypy. Grupa redakcyjna Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), po dokonaniu przeglądu literatury i rozważeniu współczesnych doświadczeń międzynarodowych, doszła do wniosku, że „przymusowa izolacja i kwarantanna są nieskuteczne i niepraktyczne”. … Negatywne konsekwencje kwarantanny na dużą skalę są tak ekstremalne (przymusowe zamknięcie chorych w studni; całkowite ograniczenie przemieszczania się dużych populacji; trudności w dostarczeniu niezbędnych zapasów, leków i żywności ludziom w strefie kwarantanny), że to łagodzenie środka należy wyeliminować z poważnego rozważania”.

W sprawie ograniczeń w podróżowaniu Inglesby i in. (2006) zauważają: „Ograniczenia w podróżowaniu, takie jak zamykanie lotnisk i sprawdzanie podróżnych na granicach, były historycznie nieskuteczne. Grupa Światowej Organizacji Zdrowia doszła do wniosku, że „badanie przesiewowe i kwarantanna podróżnych wjeżdżających na granice międzynarodowe nie opóźniły znacząco wprowadzenia wirusa podczas poprzednich pandemii… i prawdopodobnie będą jeszcze mniej skuteczne w epoce nowożytnej”. O zamykaniu szkół (Inglesby i in., 2006): „W przypadku poprzednich epidemii grypy wpływ zamykania szkół na wskaźniki zachorowań był zróżnicowany. Badanie przeprowadzone w Izraelu wykazało spadek liczby infekcji dróg oddechowych po 2-tygodniowym strajku nauczycieli, ale spadek ten był widoczny tylko przez jeden dzień. Z drugiej strony, kiedy szkoły były zamknięte z powodu ferii zimowych podczas pandemii w Chicago w 1918 r., „więcej przypadków grypy rozwinęło się wśród uczniów… niż w czasie sesji szkolnych”.

Ta dyskusja jasno pokazuje, że te działania, które rzekomo zakłócają przenoszenie wirusa na podstawie przekonujących argumentów przemawiających za ich skutecznością, zostały zarówno źle ukierunkowane na zarządzanie pandemią, jak i niepoparte dowodami naukowymi na skuteczność w ograniczaniu rozprzestrzeniania się. Ich promocja na dużą skalę pokazała porażkę polityki zdrowia publicznego w erze Covid-19.

Wiarygodność kontra zła nauka

Można by argumentować, że różne polityki w zakresie zdrowia publicznego, a także informacje udostępniane ogółowi społeczeństwa nie były poparte wiarygodnością, ale zamiast tego złą lub śmiertelnie wadliwą nauką, udającą prawdziwą naukę. Na przykład w swoim wewnętrznym, nierecenzowanym czasopiśmie pt. Cotygodniowe raporty zachorowalności i śmiertelnościCDC opublikowało szereg analiz skuteczności szczepionek. Raporty te opisywały badania przekrojowe, ale analizowały je tak, jakby były badaniami kliniczno-kontrolnymi, systematycznie wykorzystując oszacowane parametry ilorazu szans zamiast względnego ryzyka do obliczenia skuteczności szczepionki. Kiedy wyniki badań są rzadkie, powiedzmy mniej niż 10% badanych, iloraz szans może przybliżać względne ryzyko, ale poza tym iloraz szans jest zwykle przeszacowany. Jednak w badaniach przekrojowych względne ryzyko można obliczyć bezpośrednio i skorygować o potencjalne czynniki zakłócające za pomocą regresji względnego ryzyka (Wacholder, 1986), podobnie jak w przypadku regresji logistycznej w badaniach kliniczno-kontrolnych.

Reprezentatywnym przykładem jest badanie skuteczności trzeciej dawki szczepionki Covid-19 (Tenforde i in., 2022). W tym badaniu „… sieć IVY zarejestrowała 4,094 dorosłych w wieku ≥18 lat”, a po wykluczeniu odpowiednich uczestników „włączono 2,952 hospitalizowanych pacjentów (1,385 pacjentów z przypadkiem i 1,567 osób z grupy kontrolnej bez COVID-19).” Badania przekrojowe — z założenia — identyfikują całkowitą liczbę badanych, podczas gdy liczba przypadków i kontroli, narażonych i nienarażonych, ma miejsce poza interwencją badacza, tj. poprzez jakiekolwiek naturalne procesy leżące u podstaw badanych mechanizmów medycznych, biologicznych i epidemiologicznych. Wybierając całkowitą liczbę podmiotów, Tenforde i in. badanie jest z definicji projektem przekrojowym. Badanie to wykazało skuteczność szczepionki na poziomie 82% wśród pacjentów bez stanów upośledzających odporność. To oszacowanie odzwierciedla skorygowany iloraz szans 1 – 0.82 = 0.18. Jednak odsetek pacjentów z przypadkami wśród zaszczepionych wynosił 31%, a wśród niezaszczepionych 70%, z których żaden nie jest wystarczająco rzadki, aby umożliwić zastosowanie przybliżenia ilorazu szans do obliczenia skuteczności szczepionki. Na podstawie liczb w raporcie z badania, Tabela 3, obliczam nieskorygowane ryzyko względne na poziomie 0.45 i w przybliżeniu skorygowane ryzyko względne na poziomie 0.43, co daje rzeczywistą skuteczność szczepionki 1 – 0.43 = 57%, co znacznie różni się i jest znacznie gorsze niż 82% przedstawiony w artykule.

W innym kontekście, po opublikowaniu podsumowującego artykułu przeglądowego na temat stosowania hydroksychlorochiny (HCQ) we wczesnym leczeniu ambulatoryjnym Covid-19 (Risch, 2020), opublikowano szereg artykułów z badań klinicznych, próbując wykazać, że HCQ jest nieskuteczny . Pierwsze z tych tak zwanych „refutacji” przeprowadzono u hospitalizowanych pacjentów, których choroba jest prawie całkowicie odmienna pod względem patofizjologii i leczenia niż wczesna choroba ambulatoryjna (Park i in., 2020). Ważne wyniki, które omówiłem w moim przeglądzie, ryzyko hospitalizacji i śmiertelność, zostały w tych pracach rozproszone przez skupienie się na subiektywnych i mniejszych wynikach, takich jak czas trwania pozytywnego wyniku testu wirusowego lub długość pobytu w szpitalu.

Następnie zaczęto publikować RCT dotyczące ambulatoryjnego stosowania HCQ. Typowym jest to, że Caleb Skipper i in. (2020). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania była zmiana ogólnego zgłaszanego przez pacjentów nasilenia objawów w ciągu 14 dni. Ten subiektywny punkt końcowy miał niewielkie znaczenie pandemiczne, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że uczestnicy badań przeprowadzonych przez tę grupę badawczą byli w umiarkowanym stopniu zdolni do określenia, czy byli w grupie HCQ, czy w grupie placebo badania (Rajasingham i in., 2021), a tym samym samo- zgłoszone wyniki nie były aż tak ślepe na ramiona leków. Na podstawie swoich analiz statystycznych autorzy słusznie doszli do wniosku, że „Hydroksychlorochina nie zmniejszyła znacząco nasilenia objawów u pacjentów ambulatoryjnych z wczesnym, łagodnym COVID-19”. Jednak media ogólne podały, że to badanie wykazało, że „hydroksychlorochina nie działa”. Na przykład Jen Christensen (2020) w Zdrowie CNN powiedział o tym badaniu: „Lek przeciwmalaryczny hydroksychlorochina nie przyniósł korzyści niehospitalizowanym pacjentom z łagodnymi objawami Covid-19, którzy byli leczeni na wczesnym etapie infekcji, zgodnie z badaniem opublikowanym w czwartek w czasopiśmie medycznym Annals of Internal Medicine". 

Ale w rzeczywistości badanie Skipper wykazało dwa istotne wyniki, ryzyko hospitalizacji i śmiertelność: z placebo, 10 hospitalizacji i 1 zgon; z HCQ, 4 hospitalizacje i 1 zgon. Liczby te wskazują na zmniejszenie ryzyka hospitalizacji o 60%, co choć nie jest istotne statystycznie (p=0.11), jest całkowicie zgodne ze wszystkimi innymi badaniami dotyczącymi ryzyka hospitalizacji w przypadku stosowania HCQ u pacjentów ambulatoryjnych (Risch, 2021). Niemniej jednak ta niewielka liczba zdarzeń wynikowych nie jest wystarczająca, aby randomizacja zrównoważyła jakiekolwiek czynniki, a badanie jest zasadniczo bezużyteczne na tej podstawie. Ale nadal było to błędnie interpretowane w literaturze fachowej jako wykazujące, że HCQ nie przynosi korzyści w przypadku stosowania ambulatoryjnego.

wnioski

Podczas pandemii Covid-19 miało miejsce wiele innych przypadków wiarygodnej naukowej bzdury lub złej nauki. Jak widać w przypadku wycofanych artykułów Surgisphere, czasopisma medyczne rutynowo i bezkrytycznie publikują te bzdury, o ile wnioski są zgodne z polityką rządu. Ta fałszywa wiedza została ogłoszona na najwyższych szczeblach przez NSC, FDA, CDC, NIH, WHO, Wellcome Trust, AMA, komisje medyczne, stanowe i lokalne agencje zdrowia publicznego, międzynarodowe firmy farmaceutyczne i inne organizacje na całym świecie które naruszyły swoje obowiązki wobec opinii publicznej lub celowo zdecydowały się nie rozumieć fałszywej nauki. 

Senat USA niedawno po raz trzeci głosował za zniesieniem stanu wyjątkowego związanego z Covid-19, jednak prezydent Biden zapowiedział, że zawetuje ten środek ze względu na „strach” przed powtórnym numery spraw. Moi koledzy i ja spieraliśmy się prawie rok temu, że sytuacja związana z pandemią dobiegła końca (Risch i in., 2022), jednak fałszywe poleganie na liczbie przypadków w celu uzasadnienia tłumienia praw człowieka pod przykrywką „kryzysu” nadal nie słabnie.

Masowa cenzura ze strony tradycyjnych mediów i większości mediów społecznościowych zablokowała większość publicznych dyskusji na temat tej złej i fałszywej nauki. Cenzura jest narzędziem tego, czego nie da się obronić, ponieważ rzetelna nauka z natury broni się sama. Dopóki opinia publiczna nie zacznie rozumieć różnicy między prawdopodobieństwem a nauką i jak duży wysiłek włożono w masową produkcję naukowego „produktu”, który wygląda jak nauka, ale nią nie jest, proces ten będzie trwał, a przywódcy dążący do autorytarnej władzy będą nadal na nim polegać za fałszywe usprawiedliwienie.

Referencje

Alexander, PE (2021, 20 grudnia). Ponad 150 badań porównawczych i artykułów na temat nieskuteczności masek i szkód. Instytut Brownstone'a. https://brownstone.org/articles/more-than-150-comparative-studies-and-articles-on-mask-ineffectiveness-and-harms/

Alexander, PE (2022, 3 czerwca). CDC odmawia opublikowania poprawki do swojego badania maski. Instytut Brownstone'a. https://brownstone.org/articles/cdc-refuses-to-post-the-fix-to-its-mask-study/

Anglemyer, A., Horvath, HT, Bero, L. (2014). Wyniki opieki zdrowotnej oceniane za pomocą projektów badań obserwacyjnych w porównaniu z wynikami ocenianymi w badaniach z randomizacją (przegląd). Baza danych przeglądów systematycznych Cochrane, 4, artykuł MR000034. https://doi.org/10.1002/14651858.MR000034.pub2

Bae, J.-M. (2016). Propozycja oceny jakości w systematycznych przeglądach badań obserwacyjnych w epidemiologii żywieniowej. Epidemiologia i zdrowie, 38, artykuł e2016014. https://doi.org/10.4178/epih.e2016014

Berger, MA (2011). Dopuszczalność opinii biegłego. W Krajowej Radzie ds. Badań Naukowych, Komisji ds. Rozwoju Trzeciego Wydania Podręcznika Dowodów Naukowych, Poradnik dotyczący dowodów naukowych, wydanie trzecie (s. 11-36). Akademie Narodowe Prasa. https://nap.nationalacademies.org/catalog/13163/reference-manual-on-scientific-evidence-third-edition

Burns, E. (2022, 10 listopada). Kolejny dzień, kolejne okropne badanie masek. Zajrzyjmy pod maskę najnowszego materiału naukowego niskiej jakości na temat masek. Podstos. https://emilyburns.substack.com/p/another-day-another-terrible-mask

Centra usług Medicare i Medicaid. (2022, czerwiec). Wyszukaj otwarte płatności. Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych, Centra Usług Medicare i Medicaid. https://openpaymentsdata.cms.gov/

Christensen, J. (2020, 16 lipca). Hydroksychlorochina również nie pomaga pacjentom z Covid-19, którzy nie są hospitalizowani, wynika z nowych badań. Zdrowie CNN. https://www.cnn.com/2020/07/16/health/hydroxychloroquine-doesnt-work-hospitalized-patients/

Collins, R., Bowman, L., Landray, M. i Peto, R. (2020). Magia randomizacji a mit o dowodach ze świata rzeczywistego. New England Journal of Medicine, 382 (7), 674-678. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMsb1901642

Dangor, G. (2021, 19 września). Reguła CDC dotycząca dystansu społecznego na sześć stóp była „arbitralna”, mówi były komisarz FDA. Forbesa. https://www.forbes.com/sites/graisondangor/2021/09/19/cdcs-six-foot-social-distancing-rule-was-arbitrary-says-former-fda-commissioner/

Deaton, A. i Cartwright, N. (2018). Zrozumienie i niezrozumienie badań z randomizacją. Nauki społeczne i medycyna, 210, 2-21. https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2017.12.005

Feynman, RP (1974). Nauka o kultach cargo. Inżynieria i nauka, 37 (7), 10-13. https://resolver.caltech.edu/CaltechES:37.7.CargoCult

Goldberger, J., Waring, CH i Willets, DG (1915). Zapobieganie pelagrze: test diety wśród więźniów instytucjonalnych. Raporty Zdrowia Publicznego, 30 (43), 3117-3131. https://www.jstor.org/stable/4572932

Hartling, L., Milne, A., Hamm, MP, Vandermeer, B., Ansari, M., Tsertsvadze, A., Dryden, DM (2013). Testowanie skali Newcastle Ottawa wykazało niską rzetelność między poszczególnymi recenzentami. Journal of Clinical Epidemiology, 66, 982-993. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2013.03.003

Hill, AB (1965). Środowisko i choroba: związek lub przyczyna. Postępowanie Królewskiego Towarzystwa Lekarskiego, 58 (5), 295-300. https://doi.org/10.1177/003591576505800503

Inglesby, TV, Nuzzo, JB, O'Toole, T., Henderson, DA (2006). Środki łagodzenia choroby w zwalczaniu grypy pandemicznej. Bezpieczeństwo biologiczne i bioterroryzm: strategia, praktyka i nauka obrony biologicznej, 4 (4): 366-375. https://doi.org/10.1089/bsp.2006.4.366

Meunier, T. (2020, 1 maja). Polityka pełnego blokowania w krajach Europy Zachodniej nie ma wyraźnego wpływu na epidemię COVID-19. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.24.20078717

MSNBC. (2021, 9 czerwca). Fauci odpowiada na ataki Republikanów [Wideo]. Youtube. https://www.youtube.com/watch?v=z-tfZr8Iv0s

Narodowa Biblioteka Lekarska (2021, maj). ClinicalTrials.gov. Historia, zasady i prawa. Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych, Narodowe Instytuty Zdrowia, Narodowa Biblioteka Medyczna. https://clinicaltrials.gov/ct2/about-site/history

Park, JJH, Decloedt, EH, Rayner, CR, Cotton, M., Mills, EJ (2020). Badania kliniczne stadiów choroby w COVID 19: skomplikowane i często błędnie interpretowane. Lancet Globalne Zdrowie, 8(10), e1249-e1250. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30365-X

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., Perez, JL, Pérez Marc, G., Moreira, ED, Zerbini, C., Bailey, R ., Swanson, KA, Roychoudhury, S., Koury, K., Li, P., Kalina, WV, Cooper, D., Frenck, RW, Jr., Hammitt, LL, …, Gruber, WC (2020). Bezpieczeństwo i skuteczność szczepionki BNT162b2 mRNA Covid-19. New England Journal of Medicine, 383 (27), 2603-2615. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577

Rajasingham, R., Bangdiwala, AS, Nicol, MR, Skipper, CP, Pastick, KA, Axelrod, ML, Pullen, MF, Nascene, AA, Williams, DA, Engen, NW, Okafor, EC, Rini, BI, Mayer , IA, McDonald, EG, Lee, TC, Li P., MacKenzie, LJ, Balko, JM, Dunlop, SJ, …, Lofgren, SM (2021). Hydroksychlorochina jako profilaktyka przedekspozycyjna w przypadku choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) u pracowników służby zdrowia: badanie z randomizacją. Clinical Infectious Diseases, 72(11), e835-e843. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1571

Risch, HA (2020). Wczesne leczenie ambulatoryjne pacjentów z objawami COVID-19 wysokiego ryzyka, które należy natychmiast przyspieszyć jako klucz do kryzysu pandemicznego. American Journal of Epidemiology, 189 (11), 1218-1226. https://doi.org/10.1093/aje/kwaa093

Risch, HA (2021, 17 czerwca). Hydroksychlorochina we wczesnym leczeniu pacjentów ambulatoryjnych z wysokim ryzykiem COVID-19: dowody skuteczności i bezpieczeństwa. EarlyCovidCare.org, https://earlycovidcare.org/wp-content/uploads/2021/09/Evidence-Brief-Risch-v6.pdf

Risch, H., Bhattacharya, J., Alexander, PE (2022, 23 stycznia). Sytuacja awaryjna musi zostać zakończona, teraz. Instytut Brownstone'a. https://brownstone.org/articles/the-emergency-must-be-ended-now/

Sackett, DL, Rosenberg, WMC, Gray, JAM, Haynes, RB i Richardson, WS (1996). Medycyna oparta na dowodach: czym jest, a czym nie jest. BMJ, 312, Artykuł 71. https://doi.org/10.1136/bmj.312.7023.71

Skipper, CP, Pastick, KA, Engen, NW, Bangdiwala, AS, Abassi, M., Lofgren, SM, Williams, DA, Okafor, EC, Pullen, MF, Nicol, MR, Nascene, AA, Hullsiek, KH, Cheng , MP, Luke, D., Lother, SA, MacKenzie, LJ, Drobot, G., Kelly, LE, Schwartz, IS, …, Boulware, DR (2020). Hydroksychlorochina u niehospitalizowanych dorosłych z wczesnym COVID-19: badanie z randomizacją. Annals of Internal Medicine, 173 (8), 623-631. https://doi.org/10.7326/M20-4207

Tenforde, MW, Patel, MM, Gaglani, M., Ginde, AA, Douin, DJ, Talbot, HK, Casey, JD, Mohr, NM, Zepeski, A., McNeal, T., Ghamande, S., Gibbs, KW, Pliki, DC, Hager, DN, Shehu, A., Prekker, ME, Erickson, HL, Gong, MN, Mohamed, A., …, Self, WH (2022). Tygodniowy raport zachorowalności i śmiertelności, 71(4), 118-124. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7104a2.htm

Tigas, M., Jones, RG, Ornstein, C. i Groeger, L. (2019, 17 października). dolarów za dokumenty. Jak dolary przemysłu dotarły do ​​twoich lekarzy ProPublica. https://projects.propublica.org/docdollars/

Wacholder, S. (1986). Regresja dwumianowa w GLIM: szacowanie współczynników ryzyka i różnic ryzyka. American Journal of Epidemiology, 123 (1), 174-184. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a114212

Whelan, R. (2020, 3 sierpnia). 2020-08-03 – CNN COVID z wywiadem Harveyem Rischem, epidemiologiem Yale [Wideo]. Youtube. https://www.youtube.com/watch?v=gGO6Ke81bUQ

Światomierz. (2022, 15 listopada). Całkowita liczba przypadków koronawirusa w Australii. Światomierz. https://www.worldometers.info/coronavirus/country/australia/