Informacje o bezpieczeństwie w kontekście wczesnego ostrzeżenia Izraela przed zapaleniem mięśnia sercowego skierowanego do światowych organów ochrony zdrowia

28 lutego 2021 r. Ministerstwo Zdrowia Izraela powiadomiło władze sanitarne po obu stronach Atlantyku o pojawiającym się sygnale dotyczącym bezpieczeństwa kardiologicznego po zastosowaniu szczepionki Pfizer przeciwko COVID-19.

Ostrzeżenie pojawiło się nieco ponad dwa miesiące po tym, jak Izrael rozpoczął jedną z najszybszych kampanii szczepień na świecie, dzięki czemu kraj ten znalazł się w czołówce światowych programów szczepień.

Tego dnia Ministerstwo poinformowało Europejską Agencję Leków o badaniu „sygnału bezpieczeństwa zapalenia mięśnia sercowego/zapalenia okołomięśniowego u młodszej populacji (w wieku 16–30 lat)” i otrzymało już zgłoszenia około 40 przypadków. Wewnętrzna notatka z zadaniami CDC z tego samego dnia odnotowała, że ​​Izrael odnotowuje „dużą liczbę zgłoszeń zapalenia mięśnia sercowego, szczególnie u osób młodych” i poszukuje kontaktów w CDC i FDA w celu omówienia tej kwestii. Wiadomość oznaczono jako „Ważność: Wysoka”.

Trzy dni później dr Roee Singer, zastępca dyrektora ds. epidemiologii w izraelskim Ministerstwie Zdrowia, napisał bezpośrednio do CDC : „Obserwujemy dużą liczbę przypadków zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia u młodych osób wkrótce po podaniu szczepionki Pfizer przeciwko COVID-19. Chcielibyśmy omówić tę kwestię z odpowiednim ekspertem z CDC”.

Był to pod każdym względem moment, w którym powiedzieliśmy: „Houston, mamy problem”.

Alarm został ogłoszony. Ale co dokładnie zobaczyli izraelscy urzędnicy służby zdrowia, co go wywołało? I kiedy i w jaki sposób to ostrzeżenie zostało przekazane lekarzom i opinii publicznej?

Nasze niedawno opublikowane badanie w czasopiśmie EXCLI Journal ujawnia i analizuje wewnętrzny zbiór danych dotyczących nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii izraelskiego Ministerstwa Zdrowia, który nigdy nie został upubliczniony. Zbiór danych został nam przekazany przez sygnalistę, którego tożsamość chronimy. Sam plik nosił tytuł w języku hebrajskim „Zgłoszenia hospitalizacji i zgonów w firmie Pfizer” i zawiera szczegółowe raporty dotyczące poszczególnych przypadków udokumentowane przez Ministerstwo Zdrowia podczas kampanii szczepień.

Rekordu nie udało się odtworzyć wiele lat później, po tym jak zapalenie mięśnia sercowego związane ze szczepieniami stało się uznanym zagrożeniem bezpieczeństwa. Rekord budowano w czasie rzeczywistym, w miarę pojawiania się sygnału. 

Dostarczony nam zbiór danych składał się z ośmiu zbiorczych wersji, z których wszystkie miały tę samą datę utworzenia, tj. 25 marca 2021 r. Rekord był wielokrotnie aktualizowany przez ponad rok, wraz z dodawaniem nowych przypadków i uzupełnianiem istniejących raportów o dodatkowe informacje kliniczne. Wersja ostateczna obowiązuje do 9 maja 2022 r.

Już 25 marca, nieco ponad trzy tygodnie po tym, jak Izrael po raz pierwszy ogłosił międzynarodowy alarm, w rejestrze odnotowano 157 zgłoszeń hospitalizacji i 46 zgonów. Sześćdziesiąt pięć zgłoszeń dotyczyło zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia.

W ostatecznej wersji zbioru danych zapalenie mięśnia sercowego lub osierdzia pojawiło się w 250 z 531 zgłoszeń hospitalizacji, co stanowi prawie połowę . Wśród pacjentów poniżej 30. roku życia wystąpiło ono w 151 z 211 zgłoszeń, co stanowi ponad 70%.

Zbiór danych nie ma mianownika populacyjnego, więc nie może nam powiedzieć, jak często te zdarzenia występowały wśród osób zaszczepionych, a same zgłoszenia nie pozwalają na ustalenie związku przyczynowo-skutkowego. Nie były to jednak zgłoszenia znajdujące się po prostu w biernym systemie raportowania. 

Udokumentowano poważne zdarzenia obejmujące hospitalizacje i zgony, a szczegółowe informacje kliniczne zebrano w wewnętrznej dokumentacji Ministerstwa Zdrowia, aktualizowano na bieżąco i przekazano firmie Pfizer do oceny. Ich włączenie do tej dokumentacji i przekazanie firmie Pfizer wskazują, że przypadki te uznano za wystarczająco istotne czasowo lub klinicznie dla szczepień, aby uzasadnić dokumentację i ocenę w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, mimo że nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Samo Ministerstwo Zdrowia zidentyfikowało już i zgłosiło sygnał dotyczący bezpieczeństwa kardiologicznego, a zgłoszenia nadal się narastały po wydaniu ostrzeżenia.

Przeanalizowaliśmy zgłoszone zdarzenia, zrekonstruowaliśmy chronologię komunikacji oraz zbadaliśmy, kiedy i w jaki sposób sygnał został przekazany pracownikom służby zdrowia i opinii publicznej. Aby umożliwić niezależne badanie i odtworzenie naszych analiz, opublikowaliśmy zanonimizowaną wersję zbioru danych na poziomie przypadku jako plik uzupełniający, z usuniętymi potencjalnie identyfikującymi informacjami. Szczegółowe raporty zostały sporządzone dla firmy Pfizer, prywatnej firmy farmaceutycznej i producenta szczepionki, której dotyczyły raporty. Jednak dokumentacja bazowa nigdy nie została upubliczniona. Dokumentacja dokumentująca poważne zdarzenia niepożądane podczas masowej kampanii szczepień również powinna być dostępna do publicznej kontroli.

Wewnątrz rekordu

Osiem zbiorczych wersji pozwala nam śledzić dane od pierwszych miesięcy kampanii szczepień do maja 2022 roku. Wraz z rozrastaniem się pliku, sygnał kardiologiczny nie osłabł. W wersji ostatecznej, zapalenie mięśnia sercowego lub osierdzia pojawiło się w 250 z 531 zgłoszeń hospitalizacji, co stanowi prawie połowę . Wśród pacjentów poniżej 30. roku życia, odnotowano je w 151 z 211 zgłoszeń, co stanowi ponad 70%.

Koncentracja była jeszcze większa wśród młodych mężczyzn. Wśród mężczyzn poniżej 20. roku życia 85% hospitalizacji dotyczyło zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia. Wśród mężczyzn w wieku 20–29 lat odsetek ten wyniósł 82%.

Ten wzorzec nie ograniczał się do mężczyzn. Wśród kobiet poniżej 20. roku życia 11 na 16 zgłoszeń hospitalizacji dotyczyło zapalenia mięśnia sercowego lub zapalenia osierdzia, podobnie jak 6 na 35 wśród kobiet w wieku 20–29 lat.

Do młodszych zgłoszeń należał przypadek dziewięcioletniej dziewczynki, która trafiła do szpitala po podaniu drugiej dawki. 

Spośród 151 pacjentów poniżej 30 roku życia cierpiących na zapalenie mięśnia sercowego lub osierdzia, 99, czyli prawie dwie trzecie, nie miało w dokumentacji medycznej żadnej istotnej historii choroby.

Zbiór danych zawierał również 67 unikalnych zgonów. Dziewięć dotyczyło osób poniżej 50. roku życia. W dwóch z tych dziewięciu przypadków odnotowano zapalenie mięśnia sercowego. Jednym z nich był przypadek 22-letniej kobiety, u której po drugiej dawce szczepionki rozwinęło się piorunujące zapalenie mięśnia sercowego i wstrząs kardiogenny, w wyniku czego zmarła.

Co się stało z ostrzeżeniem?

Ostrzeżenie ze strony Izraela pojawiło się 28 lutego. W Stanach Zjednoczonych lekarze otrzymają wytyczne CDC dotyczące rozpoznawania i zgłaszania zapalenia mięśnia sercowego po szczepieniu dopiero 28 maja. 

10 marca urzędnicy CDC i FDA rozesłali wewnętrzną odpowiedź zatytułowaną „Myocarditis Response.docx”. W dokumencie napisano: „Ministerstwo Zdrowia oświadczyło, że otrzymało zgłoszenia około 40 przypadków tego niepożądanego zdarzenia. Nie podało dodatkowych szczegółów na temat tych przypadków”. W tej samej odpowiedzi wskazano zaledwie 27 przypadków zapalenia mięśnia sercowego zgłoszonych do VAERS do 23 lutego. Dla porównania, Izrael liczył mniej niż 10 milionów mieszkańców, w porównaniu z ponad 330 milionami w Stanach Zjednoczonych. Izrael wyprzedzał w kampanii szczepień, ale kontrast był mimo to uderzający: około 40 zgłoszeń w Izraelu, w porównaniu z 27 zgłoszonymi przez VAERS w całych Stanach Zjednoczonych.

15 marca CDC zwróciło się do urzędnika izraelskiego Ministerstwa Zdrowia o przedstawienie danych z izraelskiego systemu monitorowania bezpieczeństwa szczepionek Technicznej Grupie Roboczej ds. Bezpieczeństwa Szczepionek (VaST). Izrael wyraził zgodę. 24 marca CDC zwróciło się również z prośbą o uwzględnienie w prezentacji monitorowania bezpieczeństwa szczepionek po ich dopuszczeniu do obrotu oraz wszelkich informacji o zgonach zgłoszonych po szczepieniu.

5 kwietnia izraelscy urzędnicy służby zdrowia przedstawili zaktualizowane dane dotyczące bezpieczeństwa szczepionek do 31 marca na spotkaniu VaST, w którym uczestniczyli urzędnicy CDC i FDA. Podczas prezentacji zgłoszono 62 przypadki zapalenia mięśnia sercowego lub zapalenia osierdzia, z czego 56 po drugiej dawce, a także 15 przypadków zapalenia osierdzia. Obejmowały one również 172 zgłoszone hospitalizacje i 48 zgonów zgłoszonych w okresie bezpośrednio poprzedzającym szczepienia. Spośród 56 przypadków zapalenia mięśnia sercowego lub zapalenia osierdzia zgłoszonych po drugiej dawce, 50 dotyczyło mężczyzn, przy czym rozkład wiekowy wykazywał wyraźną koncentrację wśród młodszych mężczyzn.

Po spotkaniu w projekcie raportu CDC z monitorowania bezpieczeństwa stwierdzono , że „sygnał zapalenia mięśnia sercowego opisany przez kolegów z Izraela powinien zostać dokładniej zbadany w amerykańskich systemach monitorowania bezpieczeństwa”. W punkcie „Zapytania o przyszłe analizy” zaapelowano o zbadanie zapalenia mięśnia sercowego w innych systemach monitorowania bezpieczeństwa, „w oparciu o dane z Izraela”.

Do 10 maja 2021 r., kiedy FDA rozszerzyła zezwolenie na stosowanie szczepionki Pfizer w nagłych wypadkach na młodzież w wieku 12-15 lat, izraelskie władze ds. zdrowia ostrzegły CDC i EMA o sygnale zapalenia mięśnia sercowego ponad dziesięć tygodni wcześniej i przedstawiły zaktualizowane dane z monitorowania bezpieczeństwa urzędnikom CDC i FDA podczas konferencji VaST pięć tygodni wcześniej. Jednak lekarze w USA otrzymali formalne wytyczne CDC dotyczące rozpoznawania i zgłaszania zapalenia mięśnia sercowego po szczepieniu dopiero 28 maja , a ostrzeżenia FDA pojawiły się dopiero pod koniec czerwca.

23 czerwca ACIP formalnie przeanalizował sygnał dotyczący zapalenia mięśnia sercowego i stwierdził, że korzyści ze szczepienia mRNA nadal przewyższają ryzyko, również wśród młodzieży i młodych dorosłych . Dwa dni później, 25 czerwca, FDA zmodyfikowała karty informacyjne EUA , dodając ostrzeżenia dotyczące zapalenia mięśnia sercowego i zapalenia osierdzia, a CDC opracowało materiały edukacyjne dla lekarzy i pacjentów.

Minęły prawie cztery miesiące od pierwszego udokumentowanego ostrzeżenia. W tym okresie poważne incydenty kardiologiczne nadal były odnotowywane w wewnętrznych rejestrach Ministerstwa, a lekarze i opinia publiczna nie zostali jeszcze formalnie poinformowani o tym sygnale. W swoim lipcowym raporcie CDC określiło ostry przebieg kliniczny analizowanych przypadków jako „ogólnie łagodny”. Spośród 304 hospitalizowanych pacjentów o znanych rokowaniach, 95% zostało wypisanych do czasu przeglądu, a nie odnotowano żadnych zgonów. U wielu pacjentów objawy ustąpiły po leczeniu zachowawczym.

W lipcu sytuacja instytucjonalna była jasna: zapalenie mięśnia sercowego wywołane szczepieniem występowało rzadko, występowało głównie u młodych mężczyzn po drugiej dawce, miało charakter łagodny w ostrym przebiegu klinicznym i było mniej groźne niż ryzyko związane z COVID-19.

Czy oficjalne zapewnienia były uzasadnione?

Oprócz analizy zbioru danych z nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, nasze badanie krok po kroku przeanalizowało dowody naukowe leżące u podstaw tego zapewnienia. Zebrane przez nas dowody przedstawiały znacznie bardziej złożony obraz.

Na przykład, w jednym z badań przeprowadzonych w Hongkongu stwierdzono zapalenie mięśnia sercowego po drugiej dawce u około 1 na 2,700 nastolatków płci męskiej. Sygnał ten był na tyle niepokojący, że we wrześniu 2021 roku władze sanitarne Hongkongu zaleciły , aby młodzież w wieku od 12 do 17 lat otrzymywała tylko jedną dawkę szczepionki Pfizer zamiast dwóch, wyraźnie wskazując na ryzyko wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego po drugiej dawce.

Doświadczenia izraelskie są szczególnie istotne dla naszej analizy. Mevorach i współpracownicy, w badaniu, które powstało w wyniku dochodzenia Ministerstwa Zdrowia i w znacznym stopniu pokrywało się z analizowanym przez nas materiałem, zgłosili najwyższe ryzyko wśród mężczyzn w wieku 16-19 lat, z grubsza jeden przypadek na 6,600 po drugiej dawce. Badanie to zostało jednak zaprojektowane specjalnie w celu identyfikacji klinicznie potwierdzonego zapalenia mięśnia sercowego i obejmowało 21-dniowe okno czasowe. Szacunek 1 na 6,600 dotyczył zatem tego konkretnego punktu końcowego i okresu obserwacji, a nie szerzej – zdarzeń sercowych. 

Nawet gdy ograniczyliśmy porównanie do tego samego 21-dniowego okresu, zawierało ono 52 dodatkowe poważne zgłoszenia wśród mężczyzn i 36 wśród kobiet, które nie zostały uwzględnione w analizie zapalenia mięśnia sercowego. Ponadto około 12% zgłoszeń zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia w pliku wewnętrznym miało miejsce po upływie ponad 21 dni od szczepienia, poza okresem obserwacji stosowanym w niektórych wczesnych badaniach. Jedno z takich zgłoszeń dotyczyło 18-latka, który trafił do szpitala z powodu zapalenia mięśnia sercowego 29 dni po szczepieniu.

Nasz zbiór danych ograniczał się do hospitalizacji i zgonów, dlatego nie mógł uchwycić subklinicznego uszkodzenia mięśnia sercowego ani łagodniejszych objawów. W prospektywnym badaniu 777 pracowników szpitali , systematyczne testy biomarkerów po podaniu dawki przypominającej mRNA-1273 zidentyfikowały uszkodzenie mięśnia sercowego związane ze szczepieniem u 22 uczestników, czyli 2.8%, z których większość nie miała objawów ani klinicznego rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego. Odkrycia te komplikują każdą prostą charakterystykę uszkodzenia serca związanego ze szczepieniem jako rzadkiego, ponieważ obserwowana częstość występowania zależy częściowo od tego, co jest mierzone i jak aktywnie jest to badane.

Twierdzenie, że te przypadki były na ogół łagodne i przemijające, również zasługuje na wnikliwą analizę. Szybki powrót do zdrowia klinicznego niekoniecznie oznacza, że ​​samo serce w pełni wyzdrowiało. W badaniu z 2022 roku, obejmującym 16 nastolatków z zapaleniem mięśnia sercowego i osierdzia po drugiej dawce leku Pfizer, u wszystkich nastąpiła poprawa kliniczna, jednak u 11 nadal wykazano późne wzmocnienie gadolinowe, co stanowi nieprawidłowy wynik w rezonansie magnetycznym serca, po trzech do ośmiu miesiącach. Długoterminowe znaczenie tych wyników pozostaje niepewne, ale szybki powrót do zdrowia klinicznego nie dowodzi, że samo uszkodzenie serca miało charakter przejściowy.

Zbadaliśmy również logikę stojącą za twierdzeniem, że COVID-19 jest bardziej niebezpieczny dla serca niż szczepienie. Szczepienie i zakażenie często przedstawiano jako alternatywne zagrożenia, tak jakby dana osoba była narażona na jedno lub drugie. Jednak szczepionki nie zapobiegały infekcji w sposób wiarygodny, więc osoba zaszczepiona mogła być narażona na oba zagrożenia. Przedstawianie porównania jako wyboru między ryzykiem sercowo-naczyniowym związanym ze szczepieniem a ryzykiem infekcji mogło zatem być mylące: implicite traktowało ono szczepienie tak, jakby usuwało ono konkurencyjne ryzyko infekcji, podczas gdy w rzeczywistości mogło dodać osobne narażenie do istniejącego ryzyka.

Kilka obszernych badań bezpośrednio podważa tezę, że COVID-19 stanowi większe zagrożenie dla serca. Duże izraelskie badanie przeprowadzone na około 800 000 niezaszczepionych osób nie wykazało wzrostu częstości występowania poostrego zapalenia mięśnia sercowego ani zapalenia osierdzia po zakażeniu SARS-CoV-2. Późniejsze brytyjskie badanie przeprowadzone na ponad milionie dzieci i młodzieży nie wykazało zgonów związanych z COVID-19, mniej niż siedem przyjęć na oddział intensywnej terapii z powodu COVID-19 oraz udokumentowano występowanie zapalenia mięśnia sercowego i zapalenia osierdzia wyłącznie w grupach zaszczepionych.

Niektóre badania klasyfikowały zapalenie mięśnia sercowego według ostatniego zdarzenia, szczepienia lub pozytywnego wyniku testu na COVID-19, potencjalnie przypisując przypadek infekcji, nawet jeśli szczepienie miało miejsce krótko wcześniej. W jednym z takich dużych badań obserwacyjnych zastosowano tę klasyfikację ekspozycji. W badaniu nordyckim obejmującym 23 miliony osób , u mężczyzn w wieku 16–24 lat odnotowano 1.37 dodatkowych przypadków zapalenia mięśnia sercowego na 100 000 po zakażeniu COVID-19, w porównaniu z 5.55–18.39 po drugiej dawce szczepionki.

Wyniki te podważają obowiązującą w danej instytucji narrację, zgodnie z którą zapalenie mięśnia sercowego wywołane szczepieniem było rzadkie, na ogół łagodne i przejściowe oraz mniej niepokojące niż ryzyko sercowo-naczyniowe związane z COVID-19.

Co było stawką?

Do 10 maja 2021 roku, kiedy FDA rozszerzyła zezwolenie na stosowanie szczepionki Pfizer w nagłych wypadkach na młodzież w wieku 12-15 lat, sygnał zapalenia mięśnia sercowego był znany od ponad dziesięciu tygodni, przedstawiony w zaktualizowanych izraelskich danych z monitorowania bezpieczeństwa urzędnikom CDC i FDA oraz oznaczony przez CDC do dalszej analizy. Jednak lekarze w USA otrzymali formalne wytyczne CDC dopiero 28 maja, a ostrzeżenia FDA pojawiły się dopiero pod koniec czerwca.

Ten moment miał szczególne znaczenie. Szczepienia objęły teraz młodszą młodzież, grupę o bardzo niskim ryzyku ciężkiego przebiegu COVID-19, ale u której pojawiający się sygnał sercowy koncentrował się szczególnie wśród mężczyzn. Rodzice i młodzież decydujący o szczepieniu musieli wiedzieć, co już wiadomo, a co pozostaje niepewne w kwestii tego ryzyka.

Jeśli sygnał uzasadniał wszczęcie dochodzenia i wydanie ostrzeżeń dla CDC i EMA, a następnie został zgłoszony przez CDC do dalszego zbadania, dlaczego nie uzasadniał również wczesnego ostrzeżenia lekarzy i opinii publicznej?

To samo opóźnienie wpłynęło również na rozpoznanie kliniczne i raportowanie. Lekarze, którzy nie zostali powiadomieni, mogli być mniej skłonni do łączenia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów z niedawnym szczepieniem, badania możliwości lub zgłaszania przypadku. Nie wiemy, ile przypadków mogło zostać rozpoznanych wcześniej ani czy można było zapobiec hospitalizacjom lub zgonom. Jedno jednak możemy powiedzieć z całą pewnością: w maju, zanim szczepienia rozszerzono na młodszą młodzież, sygnał bezpieczeństwa kardiologicznego migał na czerwono.

W komunikacji ryzyka kluczowe znaczenie ma czas i sposób przedstawienia. Świadoma zgoda zależy od sposobu przedstawienia znanego ryzyka. Jednak kiedy ryzyko zostało ostatecznie zakomunikowane, przedstawiono je jako rzadkie, generalnie łagodne i przeważające nad ryzykiem COVID-19, co stanowiło zapewnienie, którego nie uzasadniają szersze dowody.

Znacząca, świadoma zgoda wymaga również przejrzystości w zakresie dowodów, na których opiera się takie zapewnienie. Chociaż Pfizer, prywatna firma farmaceutyczna, otrzymywała szczegółowe raporty dotyczące hospitalizacji i zgonów, dokumentacja źródłowa nie była udostępniana do publicznej ani niezależnej kontroli. Dlatego uznaliśmy za niezbędne opublikowanie zanonimizowanej wersji zbioru danych, umożliwiającej innym osobom samodzielne przeanalizowanie dowodów.

Izrael, „światowe laboratorium” kampanii szczepień, wydał ostrzeżenie pod koniec lutego 2021 roku. CDC i EMA otrzymały ostrzeżenie. Firma Pfizer otrzymała szczegółowe raporty. Lekarze i opinia publiczna zostali pozostawieni w niepewności, nigdy nie poznając pełnego obrazu. Ponad pięć lat później dokument w końcu został upubliczniony.