Nowe spojrzenie na polio

Abstrakcja

Przeważająca wiedza na temat patogenezy wirusa polio zakłada, że ​​po zakażeniu jelitowym wirus uzyskuje dostęp do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) poprzez wiremię i późniejsze przekroczenie bariery krew-mózg (BBB). Model ten nie wyjaśnia jednak w wystarczającym stopniu kilku kluczowych cech epidemiologicznych i klinicznych historycznej epidemii polio, w tym miejscowego charakteru paraliżu, nieproporcjonalnego zajęcia kończyn dolnych, zwiększonej podatności małych dzieci oraz wyraźnej predylekcji do uszkodzenia neuronów przednich (ruchowych) przy jednoczesnym oszczędzaniu struktur tylnych (czuciowych) rdzenia kręgowego.

Proponujemy alternatywną, wieloczynnikową hipotezę, w której czynniki środowiskowe, a w szczególności ekspozycja na neurotoksyczne pestycydy, takie jak arsenian ołowiu i DDT – w połączeniu z czynnikami anatomicznymi, takimi jak bliskość rdzenia kręgowego i jelit u dzieci – odgrywają kluczową rolę w zwiększaniu podatności na porażenną postać polio. W tym modelu, uszkodzenie bariery jelitowej wywołane pestycydami umożliwia wirusowi polio przedostanie się do układu limfatycznego jelit, omijając konieczność systemowego rozprzestrzeniania się i przekraczania bariery krew-mózg.

Wirus jest następnie transportowany naczyniami limfatycznymi do obszarów w pobliżu rdzenia kręgowego, gdzie może bezpośrednio zakażać neurony ruchowe lub podlegać wstecznemu transportowi aksonalnemu z zakończeń nerwowych. Ten zlokalizowany dostęp, w połączeniu z potencjalną neurotoksycznością indukowaną pestycydami, replikacją wirusa i dysregulacją immunologiczną, może przyczyniać się do rozwoju choroby porażennej, selektywnie atakując neurony ruchowe rogów przednich w pobliżu podstawy rdzenia kręgowego.

Dane przedstawione w niniejszym przeglądzie wskazują na potrzebę badań uwzględniających czynniki wieloprzyczynowe w celu zrozumienia historii i skutków tej choroby. Uważamy, że niezwykle ważne jest zbadanie roli toksyn środowiskowych w rozwoju paraliżu oraz rozważenie alternatywnych sposobów interwencji i profilaktyki wykraczających poza samą eradykację wirusa polio.

Tło

Polio, powszechnie znane jako polio, to infekcja enterowirusowa wywoływana przez wirusa polio, który czasami powoduje stan zapalny istoty szarej rdzenia kręgowego. Stan ten może prowadzić do osłabienia mięśni, paraliżu, a w skrajnych przypadkach do śmierci. Bez prawidłowej funkcji mięśni kończyny pacjentów mogą zanikać i ulegać deformacji, co prowadzi do poważnego kalectwa. Jeśli paraliż obejmuje mięśnie kontrolujące oddychanie, samodzielne oddychanie staje się utrudnione, a nawet niemożliwe.

Choroba ta, najczęściej występująca u dzieci, pojawiała się w literaturze medycznej na przestrzeni dziejów, aczkolwiek sporadycznie. Pod koniec XIX wieku polio zaczęło pojawiać się w formie, którą nazwano „epidemią”. Zamiast odosobnionych przypadków, objawy polio zaczęły pojawiać się u licznych grup dzieci – pierwsza formalna dokumentacja miała miejsce w Rutland w stanie Vermont w 1894 roku, choć epidemia ta została poprzedzona mniejszym, mniej znanym ogniskiem 26 przypadków w Bostonie w 1893 roku. W ciągu następnych kilku dekad epidemia polio rozprzestrzeniała się po całym kraju, początkowo ograniczając się do obszarów wiejskich, ale ostatecznie docierając do miast – najbardziej dramatyczną epidemię odnotowano w 1916 roku w Nowym Jorku.

Epidemia polio doświadczyła drugiej fali wkrótce po II wojnie światowej, co było dramatycznym wydarzeniem, którego kulminacją było skuteczne wprowadzenie inaktywowanej szczepionki Salka przeciwko polio w 1955 roku i atenuowanej szczepionki Sabina przeciwko polio w 1961 roku. Pod koniec lat 1950. XX wieku paraliż wywołany przez polio zdawał się ustępować. Liczba dotkniętych chorobą dzieci zaczęła spadać, a rodzice stopniowo przestawali się obawiać letnich kąpieli w basenach i wodopojach – powszechnych czynności związanych z pojawieniem się tej przerażającej choroby.

Tradycyjna etiologia polio

Czynnikiem wywołującym polio jest wirus polio, mały, jednoniciowy wirus RNA należący do rodzaju Enterovirus z rodziny Picornaviridae . Istnieją trzy serotypy wirusa polio: typ 1 (PV1), typ 2 (PV2) i typ 3 (PV3), z których każdy może powodować porażenną postać polio.

Transmisja wirusa polio odbywa się głównie drogą fekalno-oralną. ⁵ Wirus jest wydalany z kałem osób zakażonych i przypadkowo połykany przez skażoną wodę lub żywność. Chociaż jest to rzadsze, wirus polio może być przenoszony przez bezpośredni kontakt, a nawet drogą kropelkową, drogą kropelkową.

Po przedostaniu się do organizmu przez usta, wirus rozpoczyna replikację w przewodzie pokarmowym. W tej fazie pacjent może odczuwać łagodne objawy grypopodobne lub nie odczuwać ich wcale. Stamtąd wirus może rozprzestrzenić się do regionalnych węzłów chłonnych i do krwiobiegu. U większości osób układ odpornościowy jest w stanie powstrzymać rozprzestrzenianie się infekcji na tym etapie i nie występują żadne istotne szkody. U niektórych osób (poniżej 1%) infekcja wirusem polio jest w stanie dotrzeć do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), najwyraźniej przekraczając barierę krew-mózg, infekując i niszcząc neurony ruchowe — komórki, do których wirus polio ma szczególne powinowactwo. Najczęstszym obszarem ataku jest dolny odcinek rdzenia kręgowego po przedniej stronie, obszar, który, jeśli zostanie uszkodzony, powoduje osłabienie i paraliż nóg.

Skłonność polio do uszkadzania tego konkretnego obszaru ośrodkowego układu nerwowego była tak powszechna, że ​​stała się podstawą jednej z pierwotnych nazw: „ostre polio z rogiem przednim”. Tendencja paraliżującego polio u dzieci była również na tyle częsta, że ​​ukształtowała inną popularną nazwę choroby – „paraliż dziecięcy” – nazwę wciąż używaną, gdy w latach 1950. i 1960. XX wieku wprowadzono szczepionki. Jeśli infekcja rozwija się od dolnej części rdzenia kręgowego, może rozprzestrzeniać się w górę, atakując mięśnie kontrolujące jamę brzuszną, płuca, ramiona, a w końcu sam pień mózgu – scenariusz, w którym śmierć byłaby niemal pewna.

Dodatkowe etiologie polio

Oprócz wirusem polio, który właśnie wyjaśniliśmy, istnieją dwie inne znane metody zakażenia: polio prowokacyjne i polio opuszkowe związane z tonsilektomią. Poliowirus jest dobrze przystosowany do replikacji i destrukcji w tkance neuronalnej, obszarach, które ludzki układ odpornościowy zazwyczaj jest w stanie chronić. W niektórych przypadkach ta ochrona jest pomijana, co prowadzi do paraliżu polio.

W przypadku prowokacyjnego polio, szkodliwy drobnoustrój bytujący na skórze zostaje nieumyślnie wtłoczony przez skórę właściwą do tkanki nerwowej, gdzie łatwo dochodzi do jego namnażania. ⁴⁶ Chociaż najczęściej jest to spowodowane nieprawidłowo zdezynfekowanym miejscem wstrzyknięcia, przyczyną może być wszystko, co może wprowadzić drobnoustroje do tkanki nerwowej — nawet coś tak pozornie niezwiązanego z chorobą jak użądlenie pszczoły.

Polio opuszkowe, nazywane tak ze względu na powiązanie z pniem mózgu, to pourazowe zakażenie polio, które może szybko doprowadzić do śmierci. Ponieważ pień mózgu znajduje się w tak bliskim sąsiedztwie migdałków, podejrzewa się, że uszkodzenie tkanek podczas tonsilektomii, gdzie mogą rozwijać się enterowirusy, takie jak wirus polio, może stanowić bezpośrednią drogę z zewnątrz do tkanki nerwowej, prowadzącą do pnia mózgu – kluczowego elementu kontrolującego częstość i głębokość oddechu. Choć rzadkie, polio opuszkowe jest prawie zawsze śmiertelne.

Zarówno w przypadku polio prowokowanego, jak i opuszkowego, lokalizacja początkowego ataku neuronalnego jest znana. W przypadku polio prowokowanego, atak następuje w miejscu wstrzyknięcia i przebiega szlakami neuronalnymi, czasami docierając do samego rdzenia kręgowego. W przypadku polio opuszkowego związanego z tonsilektomią, atak rozpoczyna się w miejscu zabiegu chirurgicznego i przebiega krótką drogą do rdzenia przedłużonego.

Ograniczenia tradycyjnego modelu patogenezy polio 

Tradycyjne wyjaśnienie paraliżu polio ma poważne problemy, a jego luki w wyjaśnieniach pozostają do tej pory bez odpowiedzi. Najważniejszą z tych zagadek jest tendencja do rozpoczynania paraliżu w nogach u dzieci dotkniętych polio – a konkretniej w nerwach kontrolujących ruchy nóg, a nie w nerwach czuciowych. Przednia (przednia) połowa rdzenia kręgowego kontroluje mięśnie nóg, podczas gdy tylna (tylna) połowa rdzenia kręgowego przetwarza bodźce sensoryczne, takie jak dotyk, temperatura, ból, wibracje i propriocepcja. Dlaczego paraliż polio tak często atakuje przednią, a nie tylną część rdzenia kręgowego, pozostaje zagadką.

Paradoks gradientu

Charakterystycznym elementem epidemii paraliżu polio w XX wieku były u dzieci objawy osłabienia lub paraliżu nóg. Niezwykle rzadko takie osłabienie lub paraliż występował gdziekolwiek indziej. Jeszcze rzadsze było to, że ich początkiem było prawie zawsze osłabienie mięśni lub paraliż i prawie nigdy nie dotyczyły one narządów zmysłów.

Wskazuje to na bardzo szczególną, osobliwą lokalizację w ośrodkowym układzie nerwowym dziecka – przednią połowę dolnej części rdzenia kręgowego, obszar o wielkości mniej więcej amerykańskiej monety jednocentowej i źródło niemal wszystkich porażennych przypadków polio. Tradycyjna etiologia polio sugeruje, że zakażenie przenoszone drogą krwi może czasami przebić barierę krew-mózg i zainfekować ośrodkowy układ nerwowy.

Gdyby to było prawdą, spodziewalibyśmy się znaleźć więcej uszkodzeń neurologicznych w obszarach ośrodkowego układu nerwowego o najwyższym ukrwieniu – ze stopniowym spadkiem w kierunku obszarów o słabszym ukrwieniu. Wskazywałoby to na korę mózgową, pień mózgu i prawdopodobnie obszary o słabszej ochronie przed barierą krew-mózg (narządy okołokomorowe) jako najczęstsze źródło urazów związanych z polio. Zamiast tego, jak wskazują zapisy historyczne, są to jedne z najrzadziej dotkniętych obszarów. Paradoks polega na tym, że gradient lub spadek dotkniętych obszarów jest bardzo niewielki, a raczej skupia się na nogach dzieci.

Dolna część rdzenia kręgowego nie jest wyjątkowo dobrze ukrwiona w porównaniu z innymi obszarami ośrodkowego układu nerwowego, jednak konsekwentnie wydaje się być głównym celem infekcji neuronalnych. ^Jeśli naruszenie bariery krew-mózg (BBB) ​​jest niezbędnym etapem w ataku polio, niewiele wiadomo o przedniej połowie dolnej części rdzenia kręgowego, która mogłaby stwarzać tak wyjątkową podatność. Chociaż przednia część rdzenia kręgowego najwyraźniej wymaga większego przepływu krwi niż tylna, uważa się, że odcinek szyjny (C1-C8) ma jedne z najwyższych wymagań metabolicznych, co mogłoby sugerować, że jeśli zwiększony przepływ krwi jest związany z wystąpieniem paraliżu, szyja, barki i ramiona mogą być częstszym źródłem ataku.

Z hematologicznego punktu widzenia, nie ma nic szczególnego w tym odcinku dolnego odcinka rdzenia kręgowego wielkości monety, co czyniłoby go szczególnie podatnym na zakażenie. Jednak tradycyjne wyjaśnienie polio tego wymaga. W tym modelu ogólnoustrojowa infekcja przenoszona drogą krwi musi w jakiś sposób obrać za cel przednią połowę dolnego odcinka rdzenia kręgowego – prawie nigdy tylną – ignorując po drodze niemal wszystkie inne komórki neuronalne organizmu, na co nigdy nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi. Fakt, że silne rozdęcie jelit spowodowane zaparciami może również selektywnie powodować paraliż nóg poprzez miejscowe oddziaływanie na dolne korzenie nerwów rdzeniowych, dodatkowo podkreśla możliwe powiązanie i jego związek z anatomią rdzenia kręgowego.

Aby odpowiednio wyjaśnić etiologię porażennego polio, musimy być w stanie odpowiedzieć przynajmniej na jedno pytanie: jeśli ogólnoustrojowa infekcja polio przenoszona drogą krwi jest źródłem paraliżu, w jaki sposób i dlaczego często atakuje ona tak specyficzny obszar rdzenia kręgowego? Wszystkie pozostałe pytania wydają się drugorzędne w stosunku do tego wstępnego pytania.

Kwestionowanie paralitycznego polio przez wiremię

Jeśli specyfika tej lokalizacji nie stanowiła wystarczająco istotnego problemu w przypadku tradycyjnej etiologii polio, to kolejny powiązany problem pogarsza sytuację: jak większość enterowirusów, wirus polio nie replikuje się we krwi zbyt dobrze – jeśli w ogóle. W porównaniu z komórkami nabłonka neuronów i jelit, gdzie receptor wirusa polio CD155 jest obfity, krew oferuje bardzo niewiele możliwości sprzyjającej replikacji. ^18,20

Z tego powodu większość zakażeń wirusem polio rozpoczyna się i kończy w jelicie. Cząsteczki wirusa mogą być obecne we krwi, ale z pewnością nie w takim stopniu, jakiego można by się spodziewać, gdyby taki wirus – ewidentnie nie w swoim żywiole – występował w ilości wystarczającej do przełamania barier ochronnych ośrodkowego układu nerwowego. Tradycyjna etiologia polio zakłada, że ​​pierwotna droga zakażenia przebiega przez krew, co jest wyraźnie sprzeczne z hematogennym niedoborem, typowym dla zakażeń enterowirusowych, a zwłaszcza polio.

Przekroczenie bariery krew-mózg

Komplikacją drogi zakażenia ośrodkowego układu nerwowego drogą krwi jest obecność niemal nieprzepuszczalnej bariery krew-mózg. Ta wysoce selektywna, półprzepuszczalna błona ma za zadanie uniemożliwić dotarcie niemal wszystkiego do układu nerwowego. Jest to przeszkoda tak niezawodna, że ​​stanowi jedno z największych wyzwań w opracowywaniu leków na zaburzenia neurologiczne.

Bariera krew-mózg oferuje kilka warstw ochrony, które prawdopodobnie uniemożliwiłyby przedostanie się jakichkolwiek cząsteczek wirusa polio, niezależnie od ich liczby. Średnica wirusa polio wynosi około 8 500 000 daltonów, co znacznie przekracza granicę bariery wynoszącą ~400-500 daltonów. Ta różnica w wielkości, w połączeniu z ciasnymi połączeniami śródbłonkowymi, prawdopodobnie uniemożliwiłaby wirusowi polio przełamanie bariery. Niektóre cząsteczki mogą przenikać przez dwuwarstwę lipidową bariery krew-mózg, biernie dyfundując dzięki swojej rozpuszczalności – czego wirus polio, z jego białkowym kapsydem, nie jest w stanie dokonać. Co więcej, bariera krew-mózg nie posiada dedykowanego systemu transportu wirusów, ponieważ brakuje jej receptorów CD155, których wirus polio potrzebowałby, aby wniknąć do zewnętrznej, zwróconej do krwi strony komórek śródbłonka. ¹²

Chociaż powszechnie uważa się, że wirus polio słabo replikuje się we krwi i ma ograniczoną bezpośrednią interakcję z barierą krew-mózg (BBB), kilka badań eksperymentalnych sugeruje, że w określonych warunkach wirus może być zdolny do jej przekroczenia. Jedno z badań opublikowanych w czasopiśmie „ The Journal of Immunology” wykazało, że receptor transferyny 1 (TfR1) może ułatwiać wnikanie wirusa polio przez BBB, co sugeruje istnienie szlaku inwazji na ośrodkowy układ nerwowy, w którym pośredniczą receptory. ¹²

Inne badanie opublikowane w czasopiśmie Journal of Clinical Investigation , wykorzystujące model in vitro komórek śródbłonka mikronaczyniowego mózgu (substancji zastępczej BBB), wykazało, że wirus polio może wnikać do tych komórek poprzez endocytozę jaskiniową, zapoczątkowaną przez interakcję z jego receptorem CD155. ¹³ Co więcej, badanie opublikowane w czasopiśmie Virology donosi, że wirus polio może docierać do ośrodkowego układu nerwowego z krwiobiegu z relatywnie dużą wydajnością, nawet w przypadku braku jego kanonicznego receptora, co sugeruje alternatywne lub niezależne od receptora drogi wnikania.

Te odkrycia, choć przekonujące, ograniczają się głównie do warunków eksperymentalnych lub in vitro i nie odzwierciedlają spójnej ani dominującej drogi neuroinwazji w naturalnym zakażeniu, gdzie alternatywne szlaki, takie jak wsteczny transport aksonalny przez nerwy obwodowe (omówiony poniżej), mogą być bardziej przekonujące. Nawet jeśli wykażą one zdolność wirusa polio do przekraczania bariery krew-mózg (BBB), nie wyjaśniają, dlaczego w takim przypadku celem ataku miałby być dolny przedni rdzeń kręgowy.

Czy wszystkie wirusy mają tę samą zjadliwość?

Ostatni element układanki wart krótkiego omówienia – jeśli wzrost zachorowań na polio porażennego można przypisać zwiększonej zjadliwości, jak się czasami sugeruje, to musimy uznać za osobliwe, że kilka innych drobnoustrojów również zyskało taką zjadliwość mniej więcej w tym samym czasie. Kiedy naukowcy zaczęli zgłębiać naturę paraliżu w latach 1900., byli zdumieni liczbą różnych wirusów i bakterii zdolnych do paraliżu układu nerwowego w odpowiednich warunkach. Wirusy Coxsackie, odkryte po raz pierwszy pod koniec lat 1940. XX wieku, były znane z tego, że mogą powodować ten sam paraliż co polio. Lata 1950. XX wieku przyniosły odkrycie echowirusów, a lata 1960. i 1970. XX wieku przyniosły enterowirusy D68 i E71, wszystkie zdolne do niszczenia tkanki nerwowej.

Bardziej niepokojące było badanie przeprowadzone w Michigan w 1958 roku, w którym analizowano próbki pobrane od 1,060 pacjentów z rozpoznaniem polio. Spośród 869 pacjentów z próbkami kału, tylko u 34% stwierdzono obecność zakażenia wirusem polio. W wielu przypadkach zidentyfikowano inne enterowirusy, zwłaszcza echowirusy i wirusy Coxsackie, które w rzeczywistości były przyczyną większej liczby przypadków polio nieporażeniowego i aseptycznego zapalenia opon mózgowych niż sam wirus polio. Klinicznie zakażenia te były nie do odróżnienia od prawdziwego polio. To zjawisko błędnej diagnozy, w połączeniu z obecnością wielu immunologicznych typów wirusa polio w epidemii, wyjaśnia frustrację naukowców związaną z widocznymi ograniczeniami skuteczności szczepionki Salka podawanej w iniekcji.

W rzeczywistości, w laboratoriach naukowców próbujących opracować skuteczną szczepionkę przeciwko polio, wirus polio zdawał się wykazywać zadziwiający brak zjadliwości. Po odkryciu, że małpy Starego Świata były jedynymi zwierzętami – poza ludźmi – zdolnymi do zakażenia wirusem polio, naukowcy mieli trudności z zarażeniem nawet ich. Ich niezdolność do skutecznego paraliżowania organizmów testowych była tak frustrująca, że ​​przez lata próbowali celowo zwiększyć zjadliwość drobnoustroju – prace, które można by uznać za najwcześniejsze badania nad „wzrostem funkcji”. Nieco paradoksalnie, badania te doprowadziły do ​​powstania wirusów, które sporadycznie wykazywały zwiększony neurotropizm, ale zmniejszony enterotropizm, co jeszcze bardziej utrudniało badanie naturalnej drogi zakażenia jelitowego.

Rozróżnianie polio

Ze względu na istnienie wielu różnych drobnoustrojów zdolnych do paraliżowania w ten sposób, postawienie trafnej diagnozy w przypadku polio było praktycznie niemożliwe. Kryteria diagnostyczne w tamtym czasie były bardzo zróżnicowane i opierały się głównie na obserwacjach klinicznych: gorączki, katarze oraz sztywności lub bólu mięśni. Diagnostyka laboratoryjna praktycznie nie istniała poza nakłuciem lędźwiowym, które po prostu sprawdzało podwyższoną liczbę białych krwinek. ²³ Wszystkie te badania uznawano za rozstrzygający dowód zakażenia wirusem polio, co obecnie uznajemy za niewystarczające. Paraliż z pewnością mógł wystąpić, ale nie sposób było ustalić, który konkretnie drobnoustroj mógł go wywołać.

Z uwagi na liczne drobnoustroje zdolne do paraliżu – a jednoznaczna diagnoza wirusa polio była praktycznie niemożliwa w latach 50. XX wieku i później – trudno wyjaśnić, jak tak wiele różnych organizmów mogło jednocześnie doświadczyć tej samej zmiany genetycznej lub adaptacji, którą uważano za przyczynę wzrostu zachorowań na polio w XX wieku. W rzeczywistości, czynnik środowiskowy wydaje się znacznie bardziej prawdopodobny – coś, co ma niewiele wspólnego ze zjadliwością drobnoustrojów, a raczej coś, co zmieniło się w otaczającym je świecie.

Czynniki środowiskowe w polio

Zanim omówimy, jakie czynniki środowiskowe mogły spowodować wzrost zachorowań na polio w okresie epidemii, warto wykluczyć kilka często wymienianych. Przypomnijmy, że paraliż dziecięcy występował od bardzo dawna, aczkolwiek niezwykle rzadko – tak rzadko, że większość lekarzy nie słyszała o nim nawet do połowy XX wieku. Pod koniec XIX wieku wydarzyło się coś, co to zmieniło – coś, co kiedyś było odosobnionymi przypadkami występującymi co dekadę lub dłużej, w coroczne epidemie występujące każdego lata, dotykające setki, a nawet tysiące dzieci.

Najczęściej cytowanym wyjaśnieniem tej zmiany jest poprawa warunków sanitarnych i higieny. Hipoteza ta zakłada, że ​​niemowlęta, nadal chronione przeciwciałami matczynymi zawartymi w mleku matki, nie były tak często narażone na wirusa polio, ponieważ były chronione, a zamiast tego były narażone później, po zaniku odporności matczynej. Z tym tokiem rozumowania wiąże się kilka problemów, a najważniejszym z nich jest fakt, że to niemowlęta były najczęściej dotknięte – dlatego polio przez dziesięciolecia nazywano „paraliżem dziecięcym”. Hipoteza ta sugeruje, że niemowlęta były chronione z powodu braku ekspozycji, podczas gdy sama nazwa choroby sugeruje, że to niemowlęta były najbardziej narażone.

Co więcej, gdyby nastąpił spadek narażenia niemowląt na niebezpieczne patogeny ze względu na poprawę warunków sanitarnych i higieny, powinniśmy byli zaobserwować podobne wzorce epidemii w przypadku innych chorób w tym samym okresie, nie tylko wirusa polio. Fakt, że wirus polio (i inne enterowirusy o podobnym neurotropizmie) wydawały się być pod wpływem specyficznych czynników, wskazuje na bardziej specyficzne czynniki.

Lokalny charakter pierwotnych epidemii (Nowa Anglia) sugeruje, że chodziło o coś innego. Chociaż możliwe, że mieszkańcy północno-wschodnich Stanów Zjednoczonych wprowadzili ulepszenia w zakresie warunków sanitarnych na długo przed resztą kraju, trudno nie zauważyć geograficznej specyfiki wczesnych epidemii, zwłaszcza ich wiejskiego charakteru. Miasta i miasteczka, obszary, gdzie czystość z pewnością wymagała poprawy, mogły wydawać się gotowe na epidemie polio, ale na początku wydawały się cudownie nietknięte. Tymczasem obszary wiejskie północno-wschodnich Stanów Zjednoczonych – gdzie intensywnie opryskiwano pestycydami w celu zwalczania wyniszczenia brudnicy nieparka i owocówki jabłkóweczki – wydawały się być obszarem geograficznym najbardziej dotkniętym.

Biorąc pod uwagę, że polio rozprzestrzenia się głównie drogą fekalno-oralną, hipoteza sanitarna zawiera kolejną fundamentalną sprzeczność: sugeruje ona, że ​​lepsza higiena chroniła niemowlęta, ale jednocześnie zwiększała narażenie starszych dzieci. To nie ma sensu, biorąc pod uwagę, że pływanie w basenach i naturalnych zbiornikach wodnych – aktywności niemal wyłącznie uprawiane przez dzieci w wieku pozwalającym na pływanie – zostało zidentyfikowane jako główny wektor transmisji podczas letnich epidemii. Niemowlęta, które rzadko, jeśli w ogóle, uczestniczyły w tych wodnych aktywnościach, nie odniosłyby korzyści z poprawy warunków sanitarnych w basenach, ani nie doświadczyłyby opóźnionego narażenia tą drogą. Ta niespójność sugeruje, że zmieniający się wzorzec zakażeń polio musiał być spowodowany czynnikami wykraczającymi poza ogólną poprawę warunków sanitarnych.

Powiązana hipoteza sugeruje, że zwiększone stosowanie mleka modyfikowanego dla niemowląt mogło odegrać rolę we wzroście zachorowań na polio porażenne. Gdyby więcej niemowląt rzeczywiście nie posiadało ochrony zapewnianej przez przeciwciała matczyne, wydawałoby się to prawdopodobne. Po bliższym przyjrzeniu się, ten tok rozumowania ma swoje wady. Spadek wsparcia immunologicznego matek powinien ujawnić się jako wzrost zachorowań na różne choroby, nie tylko na polio. Nie wspominając już o tym, że na początku stosowanie mleka modyfikowanego było bardziej popularne wśród zamożniejszych rodzin z miast, grupy demograficznej w dużej mierze nietkniętej przez wczesne epidemie na obszarach wiejskich. Biorąc pod uwagę ówczesne podejrzenia, mleko modyfikowane dla niemowląt było koncepcją tak nowatorską, że natychmiast wysunęłoby się na pierwszy plan jako prawdopodobny winowajca polio – rzadkość występowania zarówno mleka modyfikowanego, jak i choroby była tak ekstremalna, że ​​ich ewentualny związek zostałby natychmiast podejrzewany. ²⁵

Podsumowanie

Tradycyjne wyjaśnienie paraliżującego działania polio ma istotne wady, zwłaszcza zagadkową tendencję do konsekwentnego rozpoczynania paraliżu w mięśniach nóg (dolna przednia część rdzenia kręgowego), mimo że obszar ten nie jest wyjątkowo ukrwiony w porównaniu z innymi obszarami ośrodkowego układu nerwowego. Ten „paradoks gradientu” przeczy temu, czego oczekiwalibyśmy od zakażenia drogą krwi, które powinno najpierw dotknąć obszary o wysokim ukrwieniu, takie jak kora mózgowa.

Dodatkowo, komplikując tradycyjny model, wirus polio słabo replikuje się we krwi i nie może łatwo przekroczyć bariery krew-mózg ze względu na swój duży rozmiar i mechanizmy ochronne tej bariery. Ponadto, jednoczesny wzrost zjadliwości wielu enterowirusów w tym samym okresie historycznym sugeruje, że czynniki środowiskowe, a nie sama ewolucja wirusa, mogły odegrać znaczącą rolę w pojawieniu się epidemii polio.

Rola pestycydów i toksyn środowiskowych

Pestycydy arsenowe i polio: historyczny precedens medyczny

Artykuł dr. EC Seguina z 1882 roku pt. „Myelitis Following Acute Arsenical Poisoning” (Zapalenie rdzenia kręgowego po ostrym zatruciu arsenem) dostarcza rozstrzygających dowodów na to, że związki arsenu, takie jak zieleń paryska (pestycyd rolniczy zawierający acetoarsenin miedzi), bezpośrednio powodują schorzenia klinicznie nieodróżnialne od polio. ²⁶ Nie jest to kontrowersyjna teoria, lecz związek ten został ustalony na podstawie szeroko zakrojonych obserwacji klinicznych i eksperymentów prowadzonych od wieków. ²⁵

Dr Seguin dokumentuje, że literatura medyczna już od XIII wieku rozpoznawała paraliż po zatruciu arszenikiem, co potwierdzają spójne obserwacje wybitnych lekarzy, takich jak P. Abano, Forestus (1560-70) i ​​Hahnemann (1786). ²⁵ Ten zapis historyczny dowodzi, że neurotoksyczne działanie arszeniku było dobrze rozumiane na długo przed współczesnym postrzeganiem polio jako choroby wyłącznie wirusowej. Artykuł skrupulatnie dokumentuje charakterystyczny przebieg paraliżu arszenikowego, zazwyczaj rozpoczynającego się w kończynach dolnych, zanim potencjalnie rozprzestrzeni się na kończyny górne – co odpowiada klasycznemu obrazowi polio. ²⁵ Eksperymenty na zwierzętach dr. NA Popova wykazały, że arszenik może powodować „wyraźne uszkodzenia rdzenia kręgowego, znane jako ostre centralne zapalenie rdzenia kręgowego lub ostre polio” w ciągu kilku godzin od spożycia. ²⁷

Wyniki te zostały potwierdzone zarówno badaniami na zwierzętach, jak i obserwacjami przypadków u ludzi, wskazującymi na to, że paraliż miał swoje źródło w rdzeniu kręgowym, a nie obwodowo. Co więcej, dowody naukowe ujawniły identyczne zmiany patologiczne w rdzeniu kręgowym u ofiar zatrucia arsenem i u osób zdiagnozowanych z polio, w szczególności charakterystyczne uszkodzenie komórek rogu przedniego rdzenia (neuronów ruchowych), które definiuje polio. ²⁵

W artykule przedstawiono trzy szczegółowe opisy przypadków pacjentów zatrutych zatruciem Paris Green, z których każdy przedstawiał progresję od początkowych objawów żołądkowych do późniejszego paraliżu kończyn dolnych z towarzyszącymi zaburzeniami czucia. W przypadku 1 po zatruciu Paris Green wystąpił paraliż poniżej kolan z wyraźnym zanikiem mięśni. W przypadku 2, u 16-letniej dziewczynki, tydzień po zatruciu wystąpiła sztywność nóg, która następnie przekształciła się w częściowy paraliż wymagający pomocy przy chodzeniu. W przypadku 3 po zażyciu Paris Green wystąpił „prawie całkowity paraliż” obu nóg i przedramion, a objawy utrzymywały się przez miesiące. We wszystkich przypadkach pacjenci wykazywali wzorce reakcji elektrycznych w zaatakowanych mięśniach identyczne z obserwowanymi u pacjentów z polio, co lekarze tamtych czasów uznali za potwierdzenie diagnozy. ²⁵

Wnioski dr. Seguina jednoznacznie stwierdzają, że „paraliż wywołany arsenem jest przejawem zapalenia rdzenia kręgowego” i że „to zapalenie rdzenia kręgowego jest zbliżone do polio”. W artykule podkreślono, że zatrucie arsenem powoduje formę centralnego zapalenia rdzenia kręgowego ze „szczególnym zajęciem przedniej istoty szarej” – a to właśnie patologia definiuje polio. ²⁵ Objawy narażenia na arsen były tak podobne do zakaźnego polio, że lekarze uznali je za warianty tego samego procesu patologicznego. Nie była to jedynie korelacja; lekarze udokumentowali stały rozwój paraliżu „w ciągu tygodnia po spożyciu trucizny”, co wskazuje na wyraźny związek czasowy między narażeniem na działanie arsenu a chorobą, potwierdzając związek przyczynowo-skutkowy, a nie zbieg okoliczności.

Dr Seguin i jego współcześni ustalili – bezspornie – że substancje chemiczne takie jak Paris Green wywołują stany paraliżujące klinicznie i patologicznie identyczne z polio. Ten zbiór dowodów sugeruje, że przynajmniej część tego, co później sklasyfikowano jako „epidemie polio”, mogła być wynikiem zatrucia środowiskowego, a nie wyłącznie infekcji wirusowej. ²⁵ Fakt, że medycyna głównego nurtu ostatecznie przyjęła wyłącznie wirusową teorię polio, pomimo tej dobrze udokumentowanej alternatywnej etiologii, stanowi znaczące odstępstwo od wcześniejszej wiedzy medycznej.

Nowe pestycydy nadchodzą

Arsenian ołowiu (lata 1890. XIX wieku – lata 1950. XX wieku)

Arsenian ołowiu został po raz pierwszy użyty komercyjnie w Massachusetts w latach 90. XIX wieku w celu zwalczania brudnicy nieparki. Szybko stał się najpopularniejszym pestycydem w Ameryce ze względu na swoją skuteczność i właściwości adhezyjne, które zapobiegały jego łatwemu wypłukiwaniu. Na początku XX wieku był standardowym środkiem do pielęgnacji sadów owocowych, zwłaszcza jabłoni, z intensywnym stosowaniem w całym północno-wschodnim regionie, a później w całym kraju. ²⁶ Pomimo narastających obaw o zdrowie w latach 20. XX wieku, stosowanie było kontynuowane aż do lat 50. XX wieku, a pozostałości utrzymywały się w glebie przez dziesięciolecia po zaprzestaniu stosowania. ²⁶

DDT (lata 1940. XX wieku – lata 1970. XX wieku):

DDT (dichlorodifenylotrichloroetan) pojawił się podczas II wojny światowej jako rewolucyjny insektycyd. Początkowo ceniony za zwalczanie tyfusu i malarii wśród żołnierzy i ludności cywilnej, po wojnie przeszedł do użytku w rolnictwie i gospodarstwach domowych. Pod koniec lat 1940. i przez całe lata 1950. XX wieku DDT był powszechnie stosowany na amerykańskich farmach, w lasach i na przedmieściach. Kampanie na rzecz zdrowia publicznego często obejmowały opryski DDT w miejscach publicznych, w tym na plażach i basenach. Jednak rosnące obawy dotyczące trwałości DDT w środowisku i wpływu na dziką przyrodę, szczególnie po książce Rachel Carson „ Milcząca wiosna ” (1962), doprowadziły do ​​jego zakazu w Stanach Zjednoczonych w 1972 roku, choć nadal był stosowany na całym świecie.

Szczególnie istotny w historii zdrowia środowiskowego jest okres przejściowy (od końca lat 1940. do początku lat 1950. XX wieku), w którym obydwie substancje chemiczne stosowano jednocześnie.

Pojawienie się epidemii polio

Pojawienie się oficjalnie uznanych epidemii polio w Stanach Zjednoczonych wydaje się zbiegać z wprowadzeniem tych konkretnych pestycydów, począwszy od arsenianu ołowiu pod koniec XIX wieku. W 1893 roku w Bostonie doszło do największej wówczas odnotowanej epidemii polio w Ameryce. 26 przypadków wystąpiło w niecały rok po wynalezieniu i wprowadzeniu arsenianu ołowiu w 1892 roku. ² Rozpoczęto wówczas intensywne opryski w Medford, zaledwie sześć mil dalej, w celu zwalczania spustoszenia wyrządzanego przez brudnicę nieparkę.

Wiedza naukowa na temat polio w tamtym czasie wciąż się rozwijała, a lekarze często mylili objawy zatrucia arszenikiem z tym, co klasyfikowali jako polio. W ówczesnych tekstach medycznych opisywano „paraliż arszenikowy” z objawami uderzająco podobnymi do polio: paraliżem kończyn dolnych i zanikiem mięśni, często wspominając o zaburzeniach czuciowych, takich jak pieczenie i mrowienie w kończynach, których nie odróżniono jeszcze od objawów niezwiązanych z chorobą wirusową. ²⁵ Nawet dr James Putnam, który dokumentował epidemię w Bostonie, pisał wcześniej o paraliżu wywołanym arszenikiem. Sugeruje to, że przynajmniej niektóre wczesne przypadki polio mogły w rzeczywistości być bezpośrednim neurotoksycznym działaniem narażenia na arsenian ołowiu, błędnie diagnozowanym z powodu ograniczonej wiedzy zarówno o chorobie, jak i toksynach środowiskowych.

Po II wojnie światowej Stany Zjednoczone doświadczyły bezprecedensowego wzrostu liczby zachorowań na polio, który zbiegł się z powszechnym stosowaniem DDT wśród ludności cywilnej. W 1945 roku w całym kraju odnotowano około 13 000 przypadków polio; do końca lata 1946 roku liczba ta prawie się podwoiła. Ten gwałtowny wzrost zbiegł się z wprowadzeniem DDT do codziennego życia Amerykanów – rozpylano go bezpośrednio na dzieci na basenach i piknikach, dodawano do produktów gospodarstwa domowego, a nawet rozpylano w postaci mgły powietrznej nad całymi społecznościami. Substancja chemiczna tak głęboko zakorzeniła się w powojennym życiu Amerykanów, że reklamy z dumą reklamowały DDT jako atut produktów – od sprayów i proszków po tapety i farby przeznaczone specjalnie do żłobków.

Jak na ironię, niektóre z pierwszych cywilnych zastosowań DDT miały na celu zapobieganie polio poprzez eliminację much, podejrzewanych o bycie potencjalnymi nosicielami wirusa. Jednak próbne zastosowania w miejscach takich jak Hidalgo w Teksasie wykazały, że chociaż DDT skutecznie eliminowało populacje owadów, epidemie polio utrzymywały się, a nawet nasilały podczas kampanii opryskowych. Do 1947 roku co najmniej jeden lekarz w Nowym Jorku zaczął dokumentować „nową chorobę” o objawach zadziwiająco podobnych do polio, co sugerowało związek z ekspozycją na DDT. Mimo to dominujący paradygmat medyczny nadal koncentrował się na teorii wirusowej, nawet gdy samoloty określane jako „Latające Bronie Powietrzne” paradoksalnie rozpylały więcej DDT nad społecznościami doświadczającymi epidemii, próbując powstrzymać rozprzestrzenianie się choroby.

Historyczne zbieżności wprowadzenia neurotoksycznych pestycydów i późniejszych epidemii polio rodzą głębokie pytania dotyczące czynników środowiskowych w pojawieniu się tej choroby. Chociaż wirus polio był niewątpliwie obecny i odpowiedzialny za wiele przypadków, te historyczne dokumenty sugerują, że narażenie na substancje chemiczne mogło odegrać znaczącą rolę – albo bezpośrednio wywołując objawy podobne do polio poprzez neurotoksyczność, osłabiając układ odpornościowy i zwiększając podatność wirusa, albo tworząc warunki środowiskowe sprzyjające przenoszeniu wirusa.

Ta historyczna perspektywa pozwala na bardziej zniuansowane zrozumienie etiologii choroby, w której toksyny środowiskowe i czynniki zakaźne mogą oddziaływać na siebie w złożony sposób, którego same teorie wirusologiczne nie są w stanie wyjaśnić. Gwałtowny spadek zachorowań na polio po wprowadzeniu szczepionki mógł przesłonić jednoczesną redukcję powszechnego narażenia na neurotoksyczne pestycydy, która nastąpiła w kolejnych dekadach wraz z zaostrzeniem przepisów dotyczących ochrony środowiska.

Rozróżnianie klasycznego polio od zatrucia arsenem

Ewolucja przypadków polio w XX wieku ujawnia istotne różnice w porównaniu z wcześniej udokumentowanymi przypadkami zatrucia arsenem. Chociaż artykuł dr. Seguina z 1882 roku jednoznacznie wykazał, że związki arsenu, takie jak zieleń paryska, mogą wywoływać objawy podobne do polio, późniejsze epidemie polio charakteryzowały się profilami objawów sugerującymi hybrydowy proces patologiczny. Jak wspomniano wcześniej, klasyczne przypadki polio, które dominowały podczas dużych epidemii, zazwyczaj charakteryzowały się zajęciem neuronów ruchowych i brakiem wielu zaburzeń sensorycznych charakterystycznych dla zatrucia arsenem.

Kluczowa różnica między zatruciem arsenem a klasycznym wirusowym polio leży w neuroanatomicznych wzorcach uszkodzeń. Zatrucie arsenem, udokumentowane przez Seguina i jego współczesnych, zazwyczaj atakowało zarówno drogi czuciowe, jak i ruchowe – obejmujące zarówno róg przedni (neurony ruchowe), jak i róg tylny (neurony czuciowe) rdzenia kręgowego. ²⁵ To podwójne zaangażowanie objawiało się charakterystycznym mrowieniem, pieczeniem, drętwieniem dotykowym i nadwrażliwością na temperaturę, zgłaszanymi w przypadkach zatrucia arsenem.

W przeciwieństwie do tego, klasyczne polio atakowało głównie komórki rogu przedniego, w dużej mierze oszczędzając tylne struktury czuciowe, co skutkowało objawami czysto motorycznymi bez istotnych zaburzeń czuciowych. To selektywne ukierunkowanie neuronów ruchowych powodowało charakterystyczny wiotki porażenie – bez towarzyszących dolegliwości czuciowych – które później stało się rozpoznawalną cechą polio epidemicznego.

Postęp kliniczny również różnił się znacząco. Zatrucie arsenem niezmiennie rozpoczynało się ostrymi objawami żołądkowo-jelitowymi bezpośrednio po ekspozycji – silnymi wymiotami, biegunką i bólem brzucha, poprzedzającymi objawy neurologiczne. Te początkowe objawy odzwierciedlały bezpośrednie toksyczne działanie arsenu na układ pokarmowy. ²⁵

Natomiast klasyczne polio zazwyczaj rozpoczynało się od łagodnej choroby z gorączką, przypominającej typową infekcję wirusową, czasami z łagodnymi objawami żołądkowo-jelitowymi, po których następowała pozorna poprawa stanu przed wystąpieniem paraliżu. Ten dwufazowy przebieg sugerował inny proces patofizjologiczny: początkową replikację wirusa, a następnie inwazję neuronów, a nie bezpośrednią toksyczność chemiczną. Ponadto, przypadki zatrucia arsenem wykazywały bardziej rozległe skutki ogólnoustrojowe, w tym objawy skórne, wpływ na układ sercowo-naczyniowy i dysfunkcję wątroby, co nie jest typowe dla czystego polio.

Wzorce epidemiologiczne również znacząco się różniły. Przypadki zatrucia arsenem występowały sporadycznie, bez preferencji sezonowych ani demograficznych poza ryzykiem narażenia zawodowego. Klasyczne polio charakteryzowało się jednak odrębnymi wzorcami sezonowymi (szczyt w miesiącach letnich), dotyczyło określonych grup wiekowych i wykazywało wzorce transmisji międzyludzkiej zgodne z etiologią zakaźną.

Te rozróżnienia sugerują, że chociaż pestycydy arsenowe prawdopodobnie przyczyniły się do niektórych historycznych przypadków diagnozowanych jako „polio”, główne epidemie XX wieku stanowiły inne zjawisko. Najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem jest to, że epidemia polio wynikała z połączenia czynników: (1) rzeczywistego zakażenia enterowirusem atakującego neurony ruchowe, (2) możliwych czynników środowiskowych, takich jak pestycydy, które mogły zwiększyć podatność lub nasilenie choroby poprzez modulację układu odpornościowego lub zaburzenie bariery krew-mózg, oraz (3) ewoluujących klasyfikacji diagnostycznych, grupujących podobne objawy kliniczne pod jedną nazwą choroby.

Nowe spojrzenie na paraliż wywołany przez polio

Badamy obecnie, w jaki sposób specyficzne czynniki środowiskowe mogły ułatwić nietypowy dostęp wirusa polio do ośrodkowego układu nerwowego. W szczególności analizujemy, w jaki sposób wywołane pestycydami uszkodzenie bariery jelitowej upośledziło funkcje układu limfatycznego i odpornościowego, a niekrwiopochodne drogi rozprzestrzeniania się wirusa, cechy anatomiczne wieku dziecięcego oraz uczulenie neuronalne mogą się zbiegać, umożliwiając wirusowi polio ominięcie bariery krew-mózg i uszkodzenie rogu przedniego.

Narażenie na pestycydy i dysfunkcja bariery jelitowej

Od dawna wiadomo, że toksyny środowiskowe zaburzają integralność nabłonka, szczególnie w jelitach, gdzie mogą osłabiać jeden z najważniejszych mechanizmów obronnych organizmu przed inwazją drobnoustrojów. ³⁴ W licznych badaniach wykazano, że pestycydy chloroorganiczne, takie jak DDT, i fosforany organiczne, takie jak chloropiryfos, zakłócają działanie białek połączeń ścisłych, takich jak klaudyna, okludyna i ZO-1, które są niezbędne do utrzymania bariery śluzówkowej wyściełającej przewód pokarmowy. ³⁵

W badaniach na gryzoniach przewlekła ekspozycja na małe dawki chlorpiryfosu doprowadziła do mierzalnego ścieńczenia ściany jelita, zmniejszenia ekspresji białek połączeń jelitowych i nasilenia stanu zapalnego błony śluzowej. ³³ Zmiany te korelują ze wzrostem stężenia ogólnoustrojowych markerów translokacji drobnoustrojów, co sugeruje, że bakterie i wirusy, które w przeciwnym razie pozostałyby uwięzione w świetle jelita, są w stanie przedostać się do tkanek układowych lub głębiej położonych tkanek. ³³

Co ważniejsze, zaburzenia te występują w dawkach uznawanych za istotne dla środowiska, co sugeruje, że powszechne opryski rolne mogły prawdopodobnie stworzyć takie warunki fizjologiczne w populacjach wiejskich – zwłaszcza u dzieci, których bariery jelitowe nie były jeszcze w pełni rozwinięte. Niemowlęta naturalnie wykazują zwiększoną przepuszczalność jelit, co jest częścią wczesnego rozwoju układu odpornościowego, a przeciwciała matczyne pomagają wypełnić luki, dopóki własne mechanizmy obronne dziecka nie zostaną w pełni rozwinięte. Nałożenie uszkodzeń chemicznych na ten i tak już permisywny stan mogłoby stworzyć idealną burzę dla wirusów jelitowych, które mogłyby przedostać się do ściany jelita.

Do dysfunkcji bariery jelitowej przyczyniają się pojawiające się dowody na to, że pestycydy powodują również dysbiozę – zaburzenie mikrobioty jelitowej, która reguluje odporność śluzówkową i naprawę bariery. Różnorodność mikrobiomu, o której wiadomo, że wspomaga regenerację nabłonka i odporność śluzówkową, często ulega zmniejszeniu po ekspozycji na chlorowane węglowodory i metale ciężkie. Stany dysbiotyczne sprzyjają łagodnemu zapaleniu jelit, opóźniają gojenie i zwiększają produkcję cytokin zapalnych, które mogą dodatkowo zaburzać połączenia ścisłe. ³⁴ W kontekście infekcji enterowirusowej oznacza to, że wirus polio ma większą szansę na wydostanie się z jelit i dotarcie do zakończeń nerwowych lub szlaków limfatycznych, które wcześniej były niedostępne.

Zaburzone oczyszczanie limfatyczne i regulacja odporności przez toksyny

Poza wyściółką nabłonkową, układ odpornościowy jelit w dużej mierze opiera się na tkankach limfoidalnych jelit i węzłach chłonnych krezkowych, które pełnią funkcję wartowników. Struktury te filtrują patogeny i generują lokalne odpowiedzi immunologiczne, mające na celu zapobieganie inwazji na głębsze tkanki. Wykazano jednak, że przewlekła ekspozycja na czynniki immunotoksyczne, takie jak ołów, arsen i DDT, osłabia te funkcje. Badania przeprowadzone na ludziach i zwierzętach narażonych na arsen wykazały stałe hamowanie proliferacji limfocytów T, zaburzenia sygnalizacji cytokinowej i zmniejszenie produkcji przeciwciał. Podobne wyniki zaobserwowano w przypadku DDT, szczególnie u niedożywionych gryzoni, u których nawet niewielka ekspozycja hamowała zarówno odpowiedź humoralną, jak i komórkową.

Takie osłabienie odporności oznacza, że ​​nawet gdy wirus polio przedostanie się przez ścianę jelita, wtórne mechanizmy obronne organizmu mogą być zbyt słabe lub zdezorganizowane, aby powstrzymać zagrożenie. Zamiast zostać szybko zneutralizowanym w węzłach chłonnych krezkowych, cząsteczki wirusa mogą przetrwać, replikować się i rozprzestrzeniać do sąsiednich tkanek.

Architektura układu limfatycznego dodatkowo komplikuje ten obraz. Chłonka jelitowa spływa do zbiornika limfatycznego , małego, ale istotnego zbiornika limfatycznego położonego przed górnymi kręgami lędźwiowymi — dokładnie tam, gdzie u małych dzieci kończy się rdzeń kręgowy. U niemowląt i małych dzieci rdzeń kręgowy kończy się niżej w kręgosłupie (na poziomie L2–L3) niż u dorosłych, umieszczając go bliżej zbiornika limfatycznego i otaczającego drenażu limfatycznego. ^Jeśli bariera jelitowa jest nieszczelna, a bariera immunologiczna jest osłabiona, cząsteczki wirusa polio mogą gromadzić się w układzie limfatycznym w pobliżu rdzenia kręgowego. W przypadkach limfadenopatii lub zwłóknienia wywołanego toksyną, gdzie normalny drenaż jest zaburzony, stężenie wirusa w tych obszarach może być dość wysokie, zwiększając prawdopodobieństwo wnikania do nerwów.

Co więcej, toksyny mogą zaburzać funkcjonowanie śródbłonka limfatycznego, co prowadzi do stanu zapalnego, upośledzonego drenażu i przerostu węzłów chłonnych — czynników, które mogą ułatwiać utrzymywanie się lub przekierowanie ruchu wirusowego. ^{, ,} W połączeniu z immunosupresją stwarza to stan, w którym wirus polio może ominąć swoje zwykłe ograniczenie i uzyskać miejscowy dostęp do ośrodkowego układu nerwowego bez konieczności wywoływania ogólnoustrojowej wiremii.

Sytuację komplikuje fakt, że układ odpornościowy niemowląt i małych dzieci jest z natury niedojrzały. Ich repertuar limfocytów T wciąż się rozwija, produkcja IgA w błonach śluzowych jest ograniczona, a zależność od przeciwciał matczynych zaczyna słabnąć po urodzeniu. W tym kontekście nawet łagodne zaburzenia integralności jelit lub sygnalizacji immunologicznej u dzieci – spowodowane pestycydami lub niedożywieniem – mogą drastycznie zwiększyć prawdopodobieństwo przetrwania wirusa i neuroinwazji.

Niehematogenne ścieżki neuroinwazji enterowirusów

Przez dziesięciolecia zakładano, że wirus polio dociera do ośrodkowego układu nerwowego wyłącznie drogą krwi, przekraczając barierę krew-mózg w miejscach o zwiększonej przepuszczalności. Jednak szeroko zakrojone badania na zwierzętach wykazały, że wirus polio jest zdolny do wykorzystania nerwów obwodowych, aby dotrzeć bezpośrednio do rdzenia kręgowego, w sposób analogiczny do wirusa wścieklizny. ^U myszy transgenicznych z ekspresją ludzkiego receptora wirusa polio (CD155), bezpośrednie domięśniowe podanie wirusa polio prowadzi do przewidywalnego wzorca zakażenia neuronów ruchowych wzdłuż szlaku nerwowego unerwiającego miejsce wstrzyknięcia. Przecięcie odpowiedniego nerwu obwodowego eliminuje zakażenie ośrodkowego układu nerwowego po tej stronie, co dowodzi, że wirus był transportowany przez aksony, a nie przez krew. ⁴⁴

Wsteczny transport aksonalny to wysoce wydajny mechanizm komórkowy, który umożliwia nerwom obwodowym przenoszenie cząsteczek sygnałowych – i, niestety, patogenów – z powrotem do ciała komórki. Wirus polio wykorzystuje ten mechanizm, aby przemieszczać się z obwodu do przedniego rogu rdzenia kręgowego. Co ciekawe, cząsteczki wirusa polio zostały uwidocznione wewnątrz aksonów, przemieszczając się wzdłuż mikrotubul w kierunku somy neuronalnej. ⁴⁵ Proces ten jest szczególnie wyraźny w neuronach ruchowych, które są naturalnie predysponowane do wspierania szybkiego transportu wstecznego.

Mechanizm ten wyjaśnia kilka cech klinicznych polio, w tym polio prowokacyjne, w którym u dzieci otrzymujących zastrzyki lub doznających urazu mięśni rozwija się paraliż w kończynie w miejscu wstrzyknięcia. Ten zlokalizowany początek choroby jest niezgodny z rozprzestrzenianiem się drogą krwi, ale w pełni zgodny z transportem nerwowym. ⁴⁹ Co więcej, zjawisko polio opuszkowego po tonsilektomii można również interpretować w ten sposób: uraz chirurgiczny naraża zakończenia nerwu językowo-gardłowego i błędnego na enterowirusy, które następnie przemieszczają się na niewielką odległość do rdzenia przedłużonego (omijając konieczność długotrwałej wiremii drogą krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego).

Biorąc pod uwagę, że przewód pokarmowy jest silnie unerwiony zarówno przez nerwy autonomiczne, jak i czuciowe – w tym nerw błędny, nerw trzewny miednicy i łańcuch współczulny – wirusy jelitowe, które wydostają się ze ściany jelita, mogą łatwo zainfekować pobliskie zakończenia nerwowe i rozpocząć podobną podróż do rdzenia kręgowego. Uszkodzenie nabłonka lub stan zapalny wywołany pestycydami mogą nasilać wychwyt wirusów przez te nerwy. Ponadto wiadomo, że uszkodzenie nerwu ^, zarówno mechaniczne, jak i chemiczne, nasila ekspresję receptorów wirusa polio i stymuluje mechanizm transportu aksonalnego, potencjalnie przyspieszając inwazję na ośrodkowy układ nerwowy.

Podatność anatomiczna we wczesnym dzieciństwie

We wczesnym dzieciństwie unikalna anatomiczna konfiguracja rdzenia kręgowego, drenażu limfatycznego i połączenia jelitowo-nerwowego może wyjaśniać, dlaczego dzieci były nieproporcjonalnie częściej dotknięte porażeniem dziecięcym. U urodzenia rdzeń kręgowy przebiega znacznie dalej wzdłuż kręgosłupa niż w wieku dorosłym, często kończąc się w pobliżu kręgu L3. Wraz z rozwojem dziecka kręgosłup wydłuża się szybciej niż rdzeń kręgowy, który w wieku dorosłym kończy się na poziomie L1–L2.

Oznacza to, że u małych dzieci dolny odcinek rdzenia kręgowego znajduje się w znacznie bliższym fizycznym sąsiedztwie struktur zaotrzewnowych, takich jak jelita i zbiornik mleczu. Róg przedni rdzenia kręgowego w odcinku lędźwiowo-krzyżowym – który kontroluje ruchy kończyn dolnych i jest najczęściej dotkniętym obszarem w polio – przylega anatomicznie do tkanek jelitowych i limfatycznych podatnych na ekspozycję na toksyny. Jeśli wirus polio wydostanie się z jelit przez uszkodzoną barierę i ominie filtrację węzłów chłonnych, może łatwo dotrzeć do lokalnych zwojów nerwowych lub korzeni nerwów rdzeniowych unerwiających ten obszar – u małych dzieci. Niewielka odległość anatomiczna między przebiciem wirusa a miejscem docelowym w ośrodkowym układzie nerwowym może tłumaczyć obserwowany paraliż kończyn dolnych.

Obserwacje kliniczne bezpośrednio potwierdzają funkcjonalne znaczenie tej bliskości anatomicznej. Udokumentowano, że ciężkie zaparcia z masywnym zaleganiem mas kałowych mogą prowadzić do wystąpienia zespołu ogona końskiego, skutkując osłabieniem kończyn dolnych, deficytami czuciowymi i paraliżem – obejmującym przede wszystkim nogi – przy jednoczesnym oszczędzaniu kończyn górnych i mięśni oddechowych. W opisanym przypadku młodego pacjenta, zaparcia i zaleganie mas kałowych spowodowały zespół ogona końskiego z deficytami neurologicznymi kończyn dolnych po wykluczeniu innych patologii kręgosłupa.

Dowodzi to, że miejscowe rozdęcie lub ucisk jelit może bezpośrednio wpływać na struktury nerwowe zaopatrujące kończyny dolne ze względu na ich bliskie powiązanie przestrzenne w dolnej części brzucha i miednicy. U małych dzieci, gdzie rdzeń kręgowy kończy się jeszcze niżej (w pobliżu L2–L3), ta podatność jest dodatkowo wzmocniona, co stanowi mechanistyczną analogię do tego, jak zaburzenia jelit – czy to poprzez rozdęcie mechaniczne, stan zapalny, ekspozycję na toksyny, wyciek limfy, czy inwazję wirusów – mogą preferencyjnie wpływać na komórki rogu przedniego kontrolujące ruchy kończyny dolnej.

Chociaż udokumentowano poważne zaleganie stolca prowadzące do zespołu ogona końskiego i porażenia kończyn dolnych u dzieci (np. u 12-letniego chłopca, u którego masywne zaparcia spowodowały zespół CES po wykluczeniu innych patologii kręgosłupa), taki bezpośredni związek przyczynowy wydaje się rzadszy u dorosłych, u których CES jest częściej spowodowany przyczynami zwyrodnieniowymi lub urazowymi. Ten specyficzny dla wieku wzorzec dodatkowo podkreśla zjawisko tej wyjątkowej podatności anatomicznej we wczesnym dzieciństwie, gdzie dolny koniec rdzenia kręgowego zbliża neurony ruchowe odcinka lędźwiowo-krzyżowego do struktur jelitowych.

Toksyny środowiskowe i podatność neuronów

Wreszcie, i być może najbardziej podstępnie, toksyny środowiskowe mogą działać bezpośrednio na tkankę docelową wirusa polio: neurony ruchowe przedniego rdzenia kręgowego. Arsen, ołów i niektóre pestycydy mają dobrze udokumentowane profile neurotoksyczności, w tym zdolność do wywoływania neuropatii ruchowej i degeneracji aksonów. ^,43 Badania autopsyjne i raporty kliniczne z początku XX wieku dokumentują przypadki paraliżu arsenowego, które przypominają polio, zarówno pod względem anatomicznym, jak i histopatologicznym. Substancje te mogą upośledzać funkcję mitochondriów, indukować stres oksydacyjny, zaburzać homeostazę kanałów jonowych i degradować transport aksonalny – a wszystko to osłabia zdolność neuronów ruchowych do przeciwstawiania się infekcjom.

Istnieją również dowody na to, że stres neurotoksyczny zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych i receptorów wirusowych na błonach nerwowych. Sygnalizacja zapalna w układzie nerwowym – indukowana ekspozycją na substancje chemiczne – może prowadzić do zwiększenia ekspresji CD155, receptora wirusa polio, na neuronach ruchowych i komórkach glejowych. ⁴⁹ Neurony poddane stresowi wykazują również zwiększoną szybkość transportu wstecznego, potencjalnie przyspieszając dostarczanie wirusa docierającego do zakończeń nerwów obwodowych. ⁴⁹

Jak wspomniano wcześniej, modele zwierzęce wystawione na działanie pestycydów fosforoorganicznych wykazują porażenie kończyn tylnych i uszkodzenie rdzenia kręgowego, które jest nieodróżnialne od wczesnego stadium polio. ²⁵ Sugeruje to nie tylko, że te substancje chemiczne mogą naśladować działanie polio, ale także, że mogą pełnić rolę kofaktorów w patogenezie wirusowej. Neuron, który już zmaga się z uszkodzeniem metabolicznym, może nie być w stanie wytworzyć wewnętrznej odpowiedzi przeciwwirusowej niezbędnej do odparcia infekcji. W tym sensie ekspozycja na pestycydy sprawia, że ​​neurony ruchowe są zarówno bardziej podatne, jak i bardziej podatne na zakażenie.

Wysiłek fizyczny i ułatwianie rozprzestrzeniania się wirusa

Oprócz predyspozycji chemicznych i anatomicznych, jednym z najczęściej zgłaszanych behawioralnych czynników ryzyka w szczytowym okresie epidemii polio był nadmierny wysiłek fizyczny. Historyczne relacje i plakaty zdrowia publicznego z lat 1940. i 1950. XX wieku namawiały rodziców, aby chronili dzieci przed „przemęczeniem” lub „nadmiernym wysiłkiem” w miesiącach letnich, zwłaszcza w okresach występowania wirusa polio. Rada ta nie była anegdotyczna – opierała się na rosnącej liczbie obserwacji klinicznych sugerujących ^, że nadmierna aktywność mięśniowa może zwiększać ryzyko rozwoju porażennego polio. ⁴⁶

Związek ten znajduje naukowe potwierdzenie w prowokacyjnym polio. W takich przypadkach uszkodzenie tkanki mięśniowej, czy to w wyniku zastrzyków, urazu, czy intensywnej aktywności fizycznej, wydaje się ułatwiać wychwyt i wsteczny transport wirusa polio wzdłuż neuronów ruchowych. Badania na transgenicznych modelach myszy wykazują, że uszkodzenie mięśni przyspiesza podróż wirusa polio wzdłuż nerwów obwodowych do rdzenia kręgowego, prawdopodobnie poprzez zwiększenie replikacji wirusa w miejscu urazu i stymulację transportu aksonalnego. ⁴⁹

Oprócz bezpośredniego naciekania nerwów, wykazano również, że forsowna aktywność fizyczna osłabia barierę jelitową. Hipoperfuzja trzewna wywołana wysiłkiem fizycznym – gdzie przepływ krwi jest przekierowywany z jelit do mięśni – może zaburzyć integralność nabłonka i prowadzić do zwiększonej przepuszczalności jelit. U pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit, intensywne ćwiczenia fizyczne zaostrzają stan zapalny błony śluzowej i zwiększają translokację produktów mikrobiologicznych przez wyściółkę jelita. U dziecka, którego jelita są już objęte stanem zapalnym w wyniku narażenia na pestycydy lub replikacji wirusa, dodatkowy stres fizyczny może wywołać rozprzestrzenianie się cząstek wirusa poza jelito, do obwodowych naczyń limfatycznych lub zakończeń nerwowych.

Co więcej, uszkodzenie mięśni spowodowane wysiłkiem fizycznym może indukować lokalne reakcje zapalne, które zwiększają ekspresję receptora CD155 – cząsteczki wykorzystywanej przez wirus polio do wnikania do neuronów. Stan zapalny związany z urazem zwiększa również zdolność transportu aksonalnego w ramach odpowiedzi naprawczej komórek, potencjalnie umożliwiając cząsteczkom wirusa szybsze przemieszczanie się w kierunku rdzenia kręgowego. ⁴⁹ W ten sposób mechaniczne działanie aktywności fizycznej działa nie tylko jako czynnik stresogenny, ale także jako czynnik ułatwiający wirusowi dostęp do neuronów, zwłaszcza u małych, aktywnych dzieci narażonych na pestycydy.

Podsumowując, historyczne zalecenia ostrzegające przed nadmiernym wysiłkiem w sezonie polio mogły wydawać się nieuzasadnione, ale w rzeczywistości odzwierciedlały empiryczne rozumienie tego zjawiska. Połączony wpływ zaburzeń jelitowych, stanu zapalnego i mechanicznie indukowanej aktywacji nerwów stanowi kolejny ważny element wieloczynnikowej podatności na paraliż wywołany wirusem polio.

Wniosek

Jeśli hipoteza przedstawiona w tym artykule okaże się prawidłowa, rozwiąże to jedną z najtrudniejszych zagadek wirusologii: dlaczego na początku i w połowie XX wieku kilka niespokrewnionych wirusów – w tym echowirusy, wirusy Coxsackie, enterowirus D68 i enterowirus 71 – zaczęło wywoływać u dzieci zadziwiająco podobne objawy neurologiczne. Te zespoły porażenne, często klinicznie nieodróżnialne od polio, pojawiały się coraz częściej i rozprzestrzeniały się geograficznie, wprawiając w zakłopotanie badaczy, którzy wcześniej uważali polio za patogen o unikalnym działaniu neurotropowym.

Już w 1960 roku zjawisko to było publicznie omawiane podczas 120. dorocznego spotkania Illinois State Medical Society, gdzie z pewnym zaniepokojeniem zauważono, że liczne enterowirusy są obecnie zdolne do wywoływania paraliżu podobnego do polio u dzieci. ⁶⁰ Jeśli prawdziwy mechanizm wnikania do ośrodkowego układu nerwowego wiąże się ze wspólnymi podatnościami anatomicznymi i toksykologicznymi, a nie wyłącznie z mutacją wirusa lub tropizmem, to logiczne jest, że każdy enterowirus obecny w jelitach w odpowiednich warunkach mógłby dostać się do rdzenia kręgowego w ten sam sposób – poprzez wyciek limfy, inwazję nerwów lub miejscowy stan zapalny. To wyjaśnienie rozwiewa tę anomalię i dodatkowo potwierdza zaproponowany tutaj wieloczynnikowy model.

Łącznie te sześć mechanizmów – dysfunkcja bariery jelitowej wywołana pestycydami, upośledzenie układu limfatycznego, transport nerwowy, podatność anatomiczna u dzieci, bezpośrednie uwrażliwienie neuronów oraz wspomaganie mechaniczne poprzez wysiłek fizyczny – stanowi kompleksowe wyzwanie dla tradycyjnego modelu patogenezy wirusa polio opartego na wiremii. Dowody sugerują, że paraliż nie powstaje głównie drogą krwiopochodną, ​​która kończy się naruszeniem bariery krew-mózg. Zamiast tego, znacznie bardziej prawdopodobne wydaje się, że wirus polio uzyskuje dostęp do ośrodkowego układu nerwowego poprzez lokalną inwazję zakończeń nerwowych w jelitach lub ich pobliżu, narażonych na działanie toksyn środowiskowych, a czasami nasilonych przez intensywną aktywność fizyczną.

Konsekwentne ukierunkowanie działania na róg przedni dolnego odcinka rdzenia kręgowego – pomimo jego skromnego ukrwienia i względnej izolacji anatomicznej – dodatkowo podważa prawdopodobieństwo systemowego rozprzestrzeniania się wirusa drogą krwi. Zamiast tego, wzorzec uszkodzenia jest bardziej zgodny z bezpośrednim dostępem neuronalnym i transportem wstecznym, zwłaszcza w wyjątkowym kontekście anatomicznym wczesnego dzieciństwa – krótkiej podróży, która odzwierciedla skrócony proces prowokacji i polio opuszkowego. Podobnie, zaburzenia odporności i nabłonka wywołane przez pestycydy i inne toksyny obniżają progi niezbędne do ucieczki wirusa, jego propagacji i wnikania do neuronów.

Model ten nie tylko lepiej wpisuje się w obserwacje historyczne i eksperymentalne, ale także wzywa do ponownego rozważenia wyłącznego skupienia się na eradykacji wirusa jako sposobie wyeliminowania paralitycznego polio (i innych szkodliwych enterowirusów). Zrozumienie, w jaki sposób czynniki środowiskowe przygotowują organizm do poważnych następstw, może doprowadzić do powstania nowych strategii profilaktycznych, w tym tych, które uwzględniają ekspozycję na substancje chemiczne i odporność na dietę. W ten sposób możemy uzyskać pełniejsze zrozumienie polio – i otworzyć drogę do ponownego spojrzenia na inne choroby neurologiczne, które kiedyś uważano za czysto wirusowe.

Referencje

1. C.S. Caverly, „Wstępny raport na temat epidemii choroby paraliżującej, która wystąpiła w Vermont latem 1894 r.”, Yale Medical Journal 1, nr 1 (listopad 1894): 4–7.
2. JJ Putnam i EW Taylor, „Czy ostra polio jest wyjątkowo powszechna w tym sezonie?” Boston Medical and Surgical Journal 129, nr 21 (23 listopada 1893): 509–510.
3. Nowy Jork (NY). Departament Zdrowia. Monografia epidemii polio (paraliżu dziecięcego) w Nowym Jorku w 1916 roku, oparta na oficjalnych raportach biur Departamentu Zdrowia. Nowy Jork: Departament Zdrowia Nowego Jorku, 1917.
4. Nasz świat w danych. Zgłoszone przypadki paraliżu polio i zgony w Stanach Zjednoczonych od 1910 roku [Internet]. [cytowane 5 maja 2025]. Dostępne na stronie: https://ourworldindata.org/grapher/reported-paralytic-polio-cases-and-deaths-in-the-united-states-since-1910.
5. Centra Kontroli i Prewencji Chorób. Przegląd kliniczny polio. Atlanta, GA: Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych; 2024. Dostępne w: https://www.cdc.gov/polio/hcp/clinical-overview/index.html
6. Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom. Informacje o polio. CDC. https://www.cdc.gov/polio/about/index.html
7. Ohka S i in. Transport wirusa polio do ośrodkowego układu nerwowego poprzez szlaki zależne i niezależne od receptora wirusa polio u człowieka. Mikrobiologia przednia. 2012;3:147. doi:10.3389/fmicb.2012.00147.
8. Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom. Rozdział 18: Polio. W: Epidemiologia i zapobieganie chorobom, którym można zapobiegać za pomocą szczepionek. Wydanie 14. Waszyngton: Public Health Foundation; 2021. Dostępne w: https://www.cdc.gov/pinkbook/hcp/table-of-contents/chapter-18-poliomyelitis.html
9. Weinstein L, Vogel ML, Weinstein N. Badanie związku braku migdałków z częstością występowania polio opuszkowego. J Pediatr. 1954 styczeń;44(1):14-9. doi: 10.1016/s0022-3476(54)80086-2. PMID: 13131192.
10. Underwood M. Traktat o chorobach dzieci. Londyn: J. Mathews; 1789.
11. Emerson H. Monografia na temat epidemii polio (paraliżu dziecięcego) w Nowym Jorku w 1916 roku. Nowy Jork: Departament Zdrowia; 1917.
12. Yang WX, Terasaki T, Shiroki K, Ohka S, Aoki J, Tanabe S, Nomura T, Terada E, Sugiyama Y, Nomoto A. „Skuteczne dostarczanie krążącego wirusa polio do ośrodkowego układu nerwowego niezależnie od receptora wirusa polio”. Virology 229, nr 2 (1997): 421–428. doi:10.1006/viro.1997.8450.
13. Coyne CB, Bergelson JM. Aby wirus polio mógł wniknąć do komórek mikronaczyniowych mózgu człowieka, konieczna jest aktywacja SHP-2 wywołana przez receptor. J Clin Invest. 2006;116(10):2746-2754. doi:10.1172/JCI28615.
14. Bodian D. „Histopatologiczne podstawy wyników badań klinicznych w polio”. The American Journal of Medicine 6, nr 5 (maj 1949): 563–578. (doi: 10.1016/0002-9343(49)90130-8).
15. Lee JY, Vaccaro AR, Lim MR i wsp. Zespół tętnicy rdzeniowej przedniej: przegląd piśmiennictwa. Clin Orthop Rel. Res. 2007;456:94-100. doi:10.1097/BLO.0b013e31802c9fa0.
16. Yamada S, Lonser RR, Mandigo CE i in. Przepływ krwi w rdzeniu kręgowym i jego reakcja na niedociśnienie u szczura. J Neurosurg. 2000;93(3 Suppl):402-407. doi:10.3171/spi.2000.93.3.0402.
17. Kaiser JT, Reddy V, Lugo-Pico JG. Anatomia, plecy, tętnice rdzenia kręgowego. [Aktualizacja: 14 sierpnia 2023]. W: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; styczeń 2025. Dostępne na stronie: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537219/
18. Ren R, Racaniello VR. Ludzkie komórki nabłonkowe wytwarzają wysokie poziomy RNA CD155, co sugeruje, że komórki te mogą być głównymi miejscami replikacji wirusa polio. Wirusologia. 2005;340(2):203-217. doi:10.1016/j.virol.2005.06.032.
19. Yang W, Terasaki T, Shiroki K i in. Skuteczne dostarczanie krążącego wirusa polio do ośrodkowego układu nerwowego niezależnie od receptora wirusa polio. Wirusologia. 1997;229(2):421–428. doi:10.1006/viro.1996.8450.
20. Racaniello VR. Sto lat patogenezy wirusa polio. Wirusologia. 2006;344(1):9-16. doi:10.1016/j.virol.2005.09.015.
21. Brown GC, Lenz WR, Agate GH. Dane laboratoryjne dotyczące epidemii polio w Detroit — 1958 r. JAMA. 1960;172(8):807–812.
22. „Obecny stan szczepionek przeciwko polio” Dziennik medyczny stanu Illinois (1960): 84.
23. Rhodes AJ. Diagnostyka różnicowa ostrej fazy polio. W: Międzynarodowy Kongres Poliomyelitis. Polio: Referaty i dyskusje zaprezentowane na Trzeciej Międzynarodowej Konferencji Polio. Filadelfia: JB Lippincott Company; 1955. s. 69–73.
24. Caverly CH. Ostre przednie polio. JAMA. 1894;XXIII(24): 1273–1275.
25. EC Seguin, MD, „Zapalenie rdzenia kręgowego po ostrym zatruciu arsenem (według Paris Green lub Schwein-Furth Green)”, Journal of Nervous and Mental Disease, tom IX, nr 4 (październik 1882):665–680.
26. Levenstein, Harvey. „«Najlepsze dla niemowląt» czy «dzieciobójstwo, któremu można zapobiec»? Kontrowersje wokół sztucznego karmienia niemowląt w Ameryce w latach 1880–1920”. Journal of American History 70, nr 1 (czerwiec 1983): 75–94.
27. Popow, N. „Ueber die Veränderungen im Rückenmarke nach Vergiftung mit Arsen, Blei und Quecksilber”. Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin 93 (1883): 351–66.
28. Tollestrup K, Daling JR, Allard J. Śmiertelność w grupie pracowników sadów narażonych na oprysk pestycydem zawierającym arsenian ołowiu. Arch Environ Health. 1995;50(3):221–229.
29. Agencja Ochrony Środowiska USA. DDT – krótka historia i status. 2024. Dostępne w: https://www.epa.gov/ingredients-used-pesticide-products/ddt-brief-history-and-status
30. Włócznia RN. Wielka wojna z brudnicą nieparzystą: historia pierwszej kampanii w Massachusetts mającej na celu wytępienie brudnicy nieparzystej w latach 1890–1901. Amherst: University of Massachusetts Press; 2005.
31. Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom. Raporty Zdrowia Publicznego. 1945;60(1):1–100. Dostępne w: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/70579/cdc_70579_DS1.pdf
32. Biskind MS. Aspekty zdrowia publicznego związane z nowymi insektycydami. Am J Dig Dis. 1953;20(11):331–341.
33. MS Biskind, „Zatrucie DDT i nieuchwytny „wirus X”: nowa przyczyna zapalenia żołądka i jelit”, American Journal of Digestive Diseases 16: 79 (1949).
34. Catron T, Keely SP, Brinkman NE i in. Wpływ substancji chemicznych obecnych w środowisku na mikrobiom jelitowy. Mikrobiologia przednia. 2020;11:2823. doi:10.3389/fmicb.2020.02823.
35. Joly Condette C, Khorsi-Cauet H, Messaoudi I i in. Zwiększona przepuszczalność jelit i translokacja bakterii po przewlekłej ekspozycji na chloropiryfos u szczurów. PLoS ONE. 2014; 9 (7): e102217.
36. Lima C, Falcão MAP, Rosa JG i in. Pestycydy i ich szkodliwy wpływ na integralność bariery nabłonkowej, dysbioza, zaburzenie sygnalizacji AhR i rozwój chorób zapalnych o podłożu immunologicznym. Int J Mol Sci. 2022; 23 (20): 12402.
37. Dangleben NL, Skibola CF, Smith MT. Immunotoksyczność arsenu: przegląd. Zdrowie środowiskowe, 2013; 12: 73.
38. Banerjee BD, Saha S, Mohapatra TK, Ray A. Wpływ białka w diecie na odpowiedź immunologiczną wywołaną DDT u szczurów. Indian J Exp Biol. 1995;33(10):739–744.
39. „Cisterna chyli: anatomia i funkcja | Kenhub.” Cisterna chyli: anatomia i funkcja. kenhub. https://www.kenhub.com/en/library/anatomy/cisterna-chyli. Dostęp: 5 maja 2025 r.
40. Wilson DA, Prince JR. Prawidłowy stożek rdzeniowy u dzieci w badaniu MR. AJNR Am J Neuroradiol. 1989;10(2):259-262.
41. Khan AR, Headland SE, Norling LV, Lombardi G. Rosnące znaczenie układu limfatycznego w zdrowiu i chorobie: aktualizacja. J Clin Invest. 2024;134(1):e171582. doi:10.1172/JCI171582.
42. Zawieja DC, Wang W, Wu X i in. Regulacja funkcji i uszkodzeń układu limfatycznego przez stres nitrozacyjny w otyłości. Trendy Mol Med. 2020;26(9):807-818. doi:10.1016/j.molmed.2020.06.005.
43. Rockson SG. Objawy zapalne obrzęku limfatycznego. Int J Mol Sci. 2017;18(1):171. doi:10.3390/ijms18010171.
44. Simon AK, Hollander GA, McMichael A. Ewolucja układu odpornościowego u ludzi od niemowlęctwa do starości. Proc Biol Sci. 22 grudnia 2015;282(1821):20143085. doi:10.1098/rspb.2014.3085.
45. Miyamura K, Horie H, Yoshikawa T i in. Wirus polio rozprzestrzenia się z mięśni do ośrodkowego układu nerwowego za pomocą szlaków nerwowych. J Infect Dis. 1992 Oct;166(4):747-752. doi:10.1093/infdis/166.4.747.
46. Ohka S, Matsuda N, Tohyama K i in. Zależny od receptora i niezależny od niego transport wsteczny wirusa polio w neuronach ruchowych. J Virol. 2009 May;83(10):4995-5004. doi:10.1128/JVI.02225-08.
47. Ren R, Racaniello VR. Wirus polio rozprzestrzenia się z mięśni do ośrodkowego układu nerwowego poprzez szlaki nerwowe. J Infect Dis. 1992;166(4):747–752.
48. Ohka S, Yang WX, Terada E, Iwasaki K, Nomoto A. Wsteczny transport nieuszkodzonego wirusa polio przez akson za pośrednictwem szybkiego systemu transportu. Wirusologia. 1998;250(1):67–75.
49. Gromeier M, Wimmer E. Mechanizm polio wywołanego urazem. J Virol. 1998;72(6):5056–5060.
50. Wang Y, Smith DR, Ye L i in. Rozprzestrzenianie się wirusa na neurony jelitowe łączy zakażenie narządów płciowych wirusem HSV-1 z toksycznym megakolonem. Mikrob-gospodarz komórki. 2016;19(5):566-578. doi:10.1016/j.chom.2016.03.005.
51. Wang Y, Wang C, Wang H i in. Mechanizmy uszkodzenia nerwów wywołane infekcją wirusową w przewodzie pokarmowym. Wirol J. 2023;20(1):1-10. doi:10.1186/s12985-023-02004-5.
52. Lancaster KZ, Pfeiffer JK. Ograniczony transport wirusa neurotropowego poprzez nieefektywny wsteczny transport aksonalny i odpowiedź interferonu typu I. PLoS Pathog. 2010; 6 (3): e1000791.
53. Van Schoor A, Bosman MC, Bosenberg AT, du Toit DF. Badanie opisowe różnic w poziomie stożka rdzenia przedłużonego u niemowląt, dzieci i młodzieży. Clin Anat. 2015;28(3):349-355. doi:10.1002/ca.22408.
54. Lawrentschuk, N. i Nguyen, H. (2005), ZESPÓŁ OGONA KOŃSKIEGO WTÓRNY W POSTACI ZAPARĆ: NIEZWYKŁE ZJAWISKO. ANZ Journal of Surgery, 75: 498-500. https://doi.org/10.1111/j.1445-2197.2005.03404.x
55. Zhao F, Wang X, Li X i in. Molekularny mechanizm neurotoksyczności wywołanej arsenem, obejmujący różnicowanie neuronów, neurogenezę i neurodegenerację. Int J Mol Sci. 2021;22(18):10077. doi:10.3390/ijms221810077.
56. Ellingwood F. Eklektyczna praktyka medycznaChicago: Terapeuta Ellingwooda; 1919. s. 4.
57. Oshinsky DM. Polio: amerykańska historia. Wydawnictwo Uniwersytetu Oxfordzkiego; 2005.
58. Spraker TJ. Napięcie w mieście widmo: powojenna służba zdrowia publicznego i handel w wiejskiej Wirginii, epidemia polio, 1950 r. [praca magisterska]. Virginia Polytechnic Institute and State University; 2012, s. 40.
59. Bilski J, Brzozowski B, Mazur-Biały A, Śliwowski Z, Brzozowski T. Rola ćwiczeń fizycznych w nieswoistym zapaleniu jelit. Biomed Res Int. 2014;2014:429031. [1] Ratner H. i in. Obecny status szczepionek przeciwko polio. Transkrypcja dyskusji panelowej na 120. dorocznym spotkaniu Illinois State Medical Society; 1960. (s. 4).