UDOSTĘPNIJ | DRUKUJ | E-MAIL
W styczniu 2019 r. New England Journal of Medicine opublikowany badanie To natychmiast okrzyknięto ostatecznym werdyktem w sprawie witaminy D: nie działa. Badanie, znane jako badanie VITAL, było duże, dobrze finansowane i prowadzone przez szanowanych naukowców z Harvardu. Jego wniosek – że suplementacja witaminą D nie zmniejsza ryzyka inwazyjnego raka ani poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych – szybko rozprzestrzenił się po nagłówkach gazet, podręcznikach i wytycznych klinicznych.
Ale badanie VITAL nie zakończyło się porażką z powodu porażki witaminy D. Poniosło porażkę, ponieważ nigdy nie zostało zaprojektowane w celu zbadania właściwego pytania. Niniejszy artykuł omawia anatomię tej porażki, jej znaczenie i to, co musimy naprawić, jeśli chcemy poważnie traktować profilaktykę we współczesnej medycynie.
Proces, który się nie odbył
Na pierwszy rzut oka badanie VITAL wyglądało bez zarzutu: ponad 25 000 uczestników, zrandomizowanych i kontrolowanych placebo, testowało 2000 IU witaminy D3 dziennie przez medianę 5.3 roku. Głównymi punktami końcowymi były częstość występowania inwazyjnego nowotworu oraz złożona liczba poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał serca, udar mózgu lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych).
Istnieje jednak pewien podstawowy problem: większość uczestników nie miała na początku niedoboru witaminy DTylko 12.7% miało poziomy poniżej 20 ng/ml, czyli progu zazwyczaj kojarzonego ze zwiększonym ryzykiem. Średni poziom wyjściowy wynosił 30.8 ng/ml – był już na poziomie wystarczającym lub bliskim wystarczalności. To odpowiednik badania, czy insulina pomaga osobom, które nie chorują na cukrzycę.
Co jeszcze bardziej osłabia kontrast badania, uczestnikom grupy placebo pozwolono na przyjmowanie do 800 IU witaminy D dziennie Samodzielnie. Do 5. roku ponad 10% grupy placebo przekraczało ten limit. Interwencja stała się w efekcie testem porównującym wysoką dawkę witaminy D ze średnią dawką witaminy D, a nie prawdziwą grupą kontrolną.
Dodajmy do tego decyzję o stosowaniu szerokich, powiązanych punktów końcowych, takich jak „jakikolwiek nowotwór inwazyjny” lub „poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe” bez uwzględnienia mechanizmów, czasu utajenia lub progresji specyficznej dla danego stadium, a badanie stanie się precyzyjnym narzędziem niemającym na celu wykrycia niczego.
Ważny, prawdziwy sygnał, którego przegapili
Jedyny promyk korzyści pojawił się w śmiertelności z powodu nowotworów. Chociaż wskaźniki zapadalności były podobne w obu grupach, grupa otrzymująca witaminę D wykazała niższy wskaźnik zgonów z powodu nowotworów. Efekt ten pojawił się dopiero po dwóch latach obserwacji i stał się statystycznie istotny po wykluczeniu wczesnych zgonów. Co więcej, wśród uczestników, których przyczynę zgonu można było ustalić na podstawie dokumentacji medycznej (a nie kodów aktów zgonu), korzyść była większa.
Sugeruje to biologicznie prawdopodobny mechanizm: witamina D może nie zapobiegać rozwojowi raka, ale może spowalniać jego postęp lub zmniejszać przerzuty. Teoria ta jest zgodna z modelami przedklinicznymi wykazującymi rolę witaminy D w różnicowaniu komórkowym, modulacji układu odpornościowego i hamowaniu angiogenezy.
A jednak VITAL zagłuszył ten sygnał. W artykule przyznano się do istotnego naruszenia założenia o proporcjonalności ryzyka w śmiertelności z powodu nowotworów, co stanowiło sygnał ostrzegawczy, że modele czasu do zdarzenia są nieodpowiednie. Zamiast korygować dane za pomocą poprawnych modeli statystycznych o nieproporcjonalne ryzyko, autorzy dokonali post hoc analizy danych, aby stworzyć historię i odrzucili wynik jako eksploracyjny. Jednocześnie wspomnieli mimochodem, że w grupie otrzymującej witaminę D wystąpiło mniej przypadków nowotworów zaawansowanych lub przerzutowych – ale nie przedstawili żadnych danych.
Jak wybory projektowe kształtują zrozumienie społeczne
Publiczna interpretacja VITAL była prosta i jednoznaczna: witamina D nie pomaga. To przekonanie zmieniło politykę, finansowanie i wytyczne kliniczne. W połączeniu z błędna polityka oparta na potwierdzonych błędachJest to niebezpieczne i stanowi ryzyko dla zdrowia publicznego.
Ale to, co faktycznie testowano w badaniu, było znacznie węższe: czy wysokie dawki witaminy D zapewniają dodatkowe korzyści w przypadku starzejącej się kohorty Amerykanów, która ma w większości wystarczające jej ilości, jest bardzo zdyscyplinowana i ma już pozwolenie na samodzielne przyjmowanie umiarkowanych dawek? I czy dzieje się to w ciągu 5 lat?
Biorąc pod uwagę te warunki, wynik nieważny był przesądzony.
To nie jest błąd nauki. To błąd w planowaniu badań.
Co należało zrobić
Racjonalnie zaprojektowane badanie profilaktyczne rozpoczynałoby się od populacji zagrożonej. Oznacza to rekrutację uczestników z potwierdzonym niedoborem witaminy D, najlepiej poniżej 20 ng/ml. Wymagałoby to ściślejszej kontroli stosowania suplementów poza protokołem. Badanie mierzyłoby osiągnięte poziomy w surowicy u wszystkich uczestników, a nie tylko w 6% podgrupie. Uczestnicy byliby obserwowani przez dekadę lub dłużej, aby określić biologiczny etap utajenia nowotworu.
Równie istotne jest, aby punkty końcowe odzwierciedlały oczekiwania mechanistyczne. Zamiast grupować wszystkie nowotwory lub zdarzenia sercowo-naczyniowe, naukowcy powinni analizować zapadalność w poszczególnych lokalizacjach, stopień zaawansowania choroby w momencie rozpoznania, progresję przerzutów i śmiertelność – szczególnie w podgrupach, które najprawdopodobniej odniosą korzyści, takich jak osoby czarnoskóre i osoby z niskim BMI.
Nie wystarczy przeprowadzać dużych badań. Muszą być one zaprojektowane tak, aby odpowiadały na właściwe pytania. Niepowodzenie badania VITAL ma mniej wspólnego z witaminą D, a więcej ze sposobem prowadzenia badań prewencyjnych: nadmiernie uogólnionymi punktami końcowymi, niedostateczną mocą podgrup i niewystarczającym uwzględnieniem realizmu biologicznego.
Potrzebujemy nowych standardów:
- Celowane włączanie populacji zagrożonych
- Monitorowanie poziomu w surowicy
- Wyraźne kontrasty między interwencją a kontrolą
- Śledzenie biomarkerów w całym systemie
- Wyniki dopasowane do hipotez mechanistycznych
- Przejrzyste raportowanie wszystkich wyników w zależności od etapu i przyczyny
Żadne z nich nie jest kontrowersyjne. Jest po prostu rygorystyczne.
To jeszcze nie koniec
Kilka wysokiej jakości metaanaliz i mniejszych badań przeczy wnioskom wyciągniętym z badania VITAL.
Kilka wysokiej jakości metaanaliz i badań randomizowanych przeczy szerokiej interpretacji zerowej wynikającej z badania VITAL. Przegląd Cochrane 2014 Stwierdzono, że suplementacja witaminą D, szczególnie cholekalcyferolem (D3), wiązała się ze statystycznie istotnym 13% zmniejszeniem śmiertelności z powodu raka. Autorzy doszli do wniosku, że witamina D prawdopodobnie zmniejsza ryzyko zgonu z powodu raka w okresie 5–7 lat, mimo że wpływ na zapadalność nie był widoczny.
Randomizowane badanie kontrolowane przeprowadzone w Nebrasce przez Lappe i in.Badanie obejmujące kobiety po menopauzie, którym podawano 2000 IU witaminy D3 dziennie i 1500 mg wapnia dziennie, wykazało nieistotną statystycznie 30% redukcję zachorowań na raka, przy czym silniejsze efekty ujawniły się w analizach wtórnych i stratyfikowanych. Wcześniejszy 2007 badanie przeprowadzone przez tę samą grupę wykazało statystycznie istotną redukcję zachorowań na raka w przypadku jednoczesnego stosowania witaminy D i suplementacji wapnia.
Połączone dane z 17 kohort, zgodnie z raportem McCullough i wsp., wykazują silną odwrotną zależność między poziomem krążącej 25-hydroksywitaminy D [25(OH)D] a ryzykiem raka jelita grubego. Osoby z najwyższym kwintylem stężenia 25(OH)D w surowicy miały znacznie niższe ryzyko raka jelita grubego w porównaniu z osobami z najniższym kwintylem, w różnych populacjach.
Wyniki te wskazują na możliwość, że witamina D ma większy wpływ na postęp nowotworu i śmiertelność niż na początkową zapadalność, szczególnie w populacjach z niskim wyjściowym poziomem witaminy D w surowicy lub w przypadku nowotworów takich jak rak jelita grubego, które wykazują silną reaktywność biologiczną.
Próby zerowe mogą być przydatne. Ale źle zaprojektowane, stają się narzędziem wnioskowania. Próba VITAL powinna być reinterpretowana, a nie powtarzana.
Jeśli nauka chce odzyskać zaufanie społeczeństwa, musi pokazać nie tylko to, co odkryła, ale także to, o co tak naprawdę nigdy nie pytała.
Referencje
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D i in. Suplementacja witaminy D w zapobieganiu śmiertelności u osób dorosłych. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D i in. Wpływ suplementacji witaminą D i wapniem na zapadalność na raka u starszych kobiet: randomizowane badanie kliniczne. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Suplementacja witaminy D i wapnia zmniejsza ryzyko raka: wyniki badania randomizowanego. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ i in. Witamina D w krwiobiegu a ryzyko raka jelita grubego: międzynarodowy projekt łączący 17 kohort. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Opublikowane ponownie od autora Zastępki
-
Dr James Lyons-Weiler jest naukowcem i płodnym autorem, mającym na swoim koncie ponad 55 recenzowanych badań i trzy książki: Ebola: rozwijająca się historia, Leczenie kontra zyski, Przyczyny środowiskowe i genetyczne autyzmuJest założycielem i dyrektorem generalnym Instytutu Wiedzy Czystej i Stosowanej (IPAK).
Zobacz wszystkie posty
