Czy szczepionka przeciw grypie zapobiega śmierci?

THE LANCET Regional Health — Europa

Drogi redaktorze,

Mój list dotyczy tematu o najwyższym znaczeniu: wpływu szczepionki przeciw grypie na śmiertelność związaną z grypą. To ostateczny punkt końcowy zainteresowania w badaniach nad skutecznością szczepionek (VE), a jednak nie jest on uwzględniany w większości badań wykorzystujących metodę testu z wynikiem ujemnym.

Faksova i wsp. (styczeń 2026) przedstawili w swoim czasopiśmie wyniki dużego badania kohortowego dotyczącego szczepionki przeciw grypie, przeprowadzonego w latach 2024–2025 wśród starszych mieszkańców (≥65 lat) trzech krajów nordyckich. Szacowany wskaźnik skuteczności szczepionki w zapobieganiu zgonom z powodu grypy wyniósł 63%, co odpowiada współczynnikowi ryzyka (RR) wynoszącemu 0.37. Jak stabilny jest ten wynik? Co pokazuje analiza wrażliwości?

Autorzy zastosowali dopasowany model, aby uniknąć błędu zakłócającego, który jest poważnym zagrożeniem w badaniach obserwacyjnych. Niezaszczepieni członkowie kohorty zostali dopasowani do zaszczepionych (w stosunku jeden do jednego) pod kątem kilku zmiennych, w tym kluczowych chorób współistniejących.

Szwecja nie została uwzględniona w analizie śmiertelności (niewielkie liczby), a wykresy śmiertelności przedstawiono według kraju (Dania, Finlandia). Przeanalizuję dane z Danii, kohorty ponad miliona osób.

Wykresy skumulowanej śmiertelności według statusu szczepienia zostały wyświetlone 14 dni po dacie indeksowej odpowiadającej zaszczepionemu. Dla osoby zaszczepionej datą indeksową była data szczepienia; dla jej niezaszczepionego odpowiednika, data ta była po prostu losową datą w kalendarzu. Wrócę do tego później, omawiając ich stan zdrowia.

Na podstawie łącznej liczby 180 zgonów związanych z grypą, współczynnik ryzyka w Danii wyniósł 0.37 (63% skuteczności). Mianowniki, osobolata, były podobne, więc prosty stosunek liczby zgonów daje niemal ten sam wynik (48/132 = 0.36).

Autorzy byli świadomi efektu zdrowych zaszczepionych , czyli rodzaju błędu zakłócającego, i przeanalizowali kilka wyników, dla których nie oczekuje się żadnego efektu szczepienia. Są to tak zwane „negatywne wyniki kontrolne”. Zgon z jakiejkolwiek przyczyny był jednym z takich wyników, ponieważ śmiertelność z powodu grypy stanowiła niewielki ułamek śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny (<2%), a nie oczekujemy wpływu szczepionki przeciw grypie na zgony z innych przyczyn. Wyniki dla tego punktu końcowego – wykresy i szacunki – zostały ukryte w długim dodatku uzupełniającym i przedstawione w jednym zdaniu w głównym manuskrypcie w podsekcji zatytułowanej „ negatywne wyniki kontrolne”.

Najwyraźniej dopasowanie nie wyeliminowało błędu systematycznego związanego ze zdrowymi osobami zaszczepionymi. Wykresy śmiertelności są rozbieżne, a analiza ilościowa wykazała „współczynnik ryzyka” wynoszący 0.54 (pseudoskuteczność 46%). Ponownie, ponieważ mianowniki były podobne, prosty stosunek liczby zgonów daje niemal taki sam wynik, niezależnie od tego, czy podzielimy liczbę zgonów z wszystkich przyczyn (3,871/7,329 = 0.53), czy odejmiemy niewielką liczbę zgonów związanych z grypą (3,823/7,197 = 0.53). Mamy dowody na to, że pomimo dopasowania, osoby zaszczepione były zdrowsze niż niezaszczepione, zatem szacowany współczynnik ryzyka zgonu z powodu grypy (0.37) jest silnie obciążony. W dyskusji autorzy starają się zbagatelizować tę implikację.

Stopień zakłóceń śmiertelności związanej z grypą jest bardzo wyraźny – jest on silny – a skorygowanie zawyżonej wartości VE nie jest proste. Autorzy „ostrzegają przed wykorzystywaniem tych negatywnych wyników kontroli do bezpośredniej kalibracji wyników VE w przypadku grypy”. Ostrzegałbym przed używaniem określenia „bezpośrednia kalibracja” w celu „usuwania błędu systematycznego”. Ostrzegałbym również przed przedstawianiem silnie zafałszowanego szacunku śmiertelności związanej z grypą bez próby zbliżenia się do prawdy.

Zgodnie z jedną z metod korekcji, dzielimy dwa obciążone błędem ilorazy ryzyka, RR (zgon z powodu grypy)/RR (zgon z powodu innej przyczyny niż grypa) = 0.37/0.54 = 0.69, co jest równoważne pomnożeniu pierwszego (0.37) przez odwrotność drugiego (1/0.54 = 1.85). Geneza tej metody i jej podstawy zostały wyjaśnione w innym miejscu . (Wartości E przedstawione w Tabeli S12 są powiązane z tematem. Autorzy nie przyznali jednak, że wartość E dla śmiertelności z wszystkich przyczyn nie jest „domniemanym błędem”, lecz rzeczywistym, minimalnym błędem dotyczącym zdrowych osób zaszczepionych, ponieważ przyczynowy RR wynosi około 1).

To nie wszystko. Skala tego błędu została niedoszacowana.

Autorzy ograniczyli analizę do zgonów, które nastąpiły dwa tygodnie po dacie indeksowej, ponieważ nie spodziewali się żadnych korzyści ze szczepienia przeciwko skutkom związanym z grypą w tym przedziale czasowym. Jednak równoległe podejście do zgonów z wszystkich przyczyn (zasadniczo innych niż grypa) skutkowało niedoszacowaniem efektu zdrowych zaszczepionych. Osoby zaszczepione raczej nie umierały z różnych przyczyn w ciągu dwóch tygodni po dacie indeksowej („zdrowsze”), podczas gdy wiele osób, które były „wystarczająco chore”, aby być narażonymi na ryzyko śmierci z różnych przyczyn w tym przedziale czasowym, nie zostało zaszczepionych. Brakuje wczesnych zgonów innych niż grypa u osób niezaszczepionych (dopasowanych w kalendarzu). Ponadto, ponieważ autorzy twierdzą, że naśladowali badanie randomizowane, pominięcie dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia jest niedopuszczalne.

Hipotetyczne rozszerzenie wykresów wstecz do daty indeksowanej pokazuje większą rozbieżność, co oznacza silniejsze resztkowe mylące odchylenie po dopasowaniu (rysunek).

Zakładając stałe nachylenie, możemy oszacować liczbę wczesnych zgonów pominiętych wśród osób niezaszczepionych (około 1,200 zgonów niezwiązanych z grypą) i oszacować prawidłowy „współczynnik ryzyka” zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Jest on niższy. Skrócenie pierwszych dwóch tygodni sztucznie zmniejszyło rzeczywistą skalę błędu systematycznego dotyczącego zdrowych osób zaszczepionych.

Stosując metodę korekcji zgonów związanych z grypą, otrzymujemy

RR (śmierć z powodu grypy) = 0.37 x (1/0.45) = 0.37 x 2.2 = 0.81

Mnożnik 2.2 nazywany jest współczynnikiem odchylenia lub współczynnikiem korekcji odchylenia. Został on oszacowany w wielu krajach – w przypadku szczepionek przeciwko COVID-19 – i konsekwentnie mieścił się w zakresie od 2 do 3. Dania nie jest tu wyjątkiem.

Moją analizę wrażliwości podsumowano w poniższej tabeli.

Przybliżony 95% przedział ufności dla RR = 0.81 wynosi [0.55, 1.1], a odpowiadający mu przedział dla VE = 19% wynosi [45%, -10%]. Jest to dalekie od 63% skuteczności, a skuteczność bliska zeru jest możliwa.

Nigdy nie przeprowadzono randomizowanych badań z punktem końcowym śmiertelności w przypadku szczepionki przeciw grypie, a konwencjonalne metody dekonfliktacji nie eliminują błędu systematycznego związanego ze zdrowymi osobami zaszczepionymi, jak miało to miejsce w tym przypadku. Alternatywnym podejściem do eliminacji tego błędu jest tzw. nieciągłość regresji . Jest to stosunkowo nowe i mało znane podejście.

Krótko mówiąc, model regresji z nieciągłością opiera się na nagłej zmianie wskaźnika szczepień w populacji, związanej z polityką szczepień, np. w wieku 65 lat. Porównuje się wskaźnik śmiertelności osób w tym wieku (np. 65–70 lat w porównaniu z 60–65 lat). Ponieważ osoby tuż po 65. roku życia są porównywane z osobami tuż przed 65. rokiem życia, obie grupy są w dużej mierze podobne, z wyjątkiem wskaźnika szczepień. Jeśli szczepienie jest skuteczne, oczekujemy pewnego odchylenia od typowego trendu śmiertelności w tym przedziale wiekowym (60–70 lat), co oznacza nieciągłość linii regresji w wieku 65 lat. Skuteczność szczepionki można również obliczyć na podstawie danych.

Jak dotąd tylko dwa badania nad szczepionką przeciw grypie wykorzystały tę konstrukcję: jedno w Wielkiej Brytanii (próg 65 lat) i drugie w Chinach (próg 70 lat). Żadne z nich nie wykazało wpływu szczepionki przeciw grypie na śmiertelność ani hospitalizację, pomimo znacznego wzrostu wskaźnika szczepień w okolicach progu szczepień: około 20 punktów procentowych w Wielkiej Brytanii i 30 punktów procentowych w Chinach.

Kluczowy wynik badania przeprowadzonego w Wielkiej Brytanii przedstawiono poniżej. Gwałtowny wzrost wskaźnika szczepień w wieku 65 lat (rysunek po lewej) nie wiązał się z jakąkolwiek nieciągłością wskaźników śmiertelności (rysunek po prawej).

Ponieważ badanie randomizowane nigdy nie zostanie przeprowadzone, potrzebujemy więcej takich badań, aby ustalić, czy szczepionka przeciw grypie ma jakikolwiek wpływ na śmiertelność z powodu grypy u osób starszych. A jeśli tak, to jak silny (lub jak słaby) jest ten wpływ. Z pewnością w badaniu Faksova i in. skuteczność szczepionki nie osiągnęła nawet 60%.

W innym artykule , opublikowanym mniej więcej w tym samym czasie, Faksova i in. omawiają swoje badania w trzech krajach nordyckich. Piszą:

„Można zastosować kilka uzupełniających modeli analitycznych. Należą do nich korekta współczynnika częstości zdarzeń wcześniejszych (PERR), analiza nieciągłości regresji (RDA) oraz analiza wyników kontroli negatywnej. Takie podejścia umożliwiają kontekstualizację wyników i mogą poprawić ich solidność”.

Nie mogę się bardziej zgodzić. Źródłem użytej przeze mnie metody korekcji jest korekta PERR i z niecierpliwością czekam na wyniki analizy nieciągłości regresji.

Nie dotrzymałem terminu na złożenie korespondencji dotyczącej opublikowanego artykułu (w ciągu 8 tygodni od publikacji online) i wątpię, czy udałoby mi się przekazać treść naukową w 400 słowach, jak wymaga tego czasopismo. Nawiasem mówiąc, oba te ograniczenia pasują do czasopisma drukowanego, a nie naukowego w erze cyfrowej.

Publikuję więc mój list. Gdyby ukazał się w Waszym czasopiśmie, autorzy by odpowiedzieli. Teraz mogą milczeć. W końcu ich praca została opublikowana w czasopiśmie z etykietą „naukowe”, a moja nie.

Pozdrawiamy,

Eyal Shahar, lekarz medycyny, MPH

emerytowany profesor

Opublikowano ponownie z Medium