Ostatnia krytyka podnosi szereg roszczeń dotyczących mojego artykuł. W tej odpowiedzi odniesiono się bezpośrednio do kwestii merytorycznych, koncentrując się wyłącznie na dowodach.
Przy ocenie nowych interwencji u zdrowych noworodków przedstawienie pełnego rejestru bezpieczeństwa – w tym każdego zgonu – nie jest opcjonalne; jest to fundamentalny obowiązek. To zawsze prawda, ale w przypadku klesrowimabu firmy Merck było to szczególnie istotne: FDA pominęła prezentację produktu swojemu komitetowi doradczemu, argumentując, że „nie jest on pierwszy w swojej klasie”.
Pozostawiło to ACIP jako tylko forum publiczne odpowiedzialne za ocenę produktu. Zamiast dwóch niezależnych poziomów nadzoru, istniał tylko jeden. W takich okolicznościach zatajanie lub bagatelizowanie zgonów oznaczało, że ACIP – jedyny system ochrony – nie otrzymywał pełnego obrazu, jakiego potrzebował, aby chronić niemowlęta i rodziny.
Zanim przejdziemy do kwestii merytorycznych, należy wyjaśnić dwa kwestie:
Duża część krytyki poświęcona jest sprawom osobistym ad hominem Uwagi. Taka retoryka nie szanuje zasad debaty naukowej i jest sprzeczna z tym, co nauka powinna reprezentować. Dlatego nie będę dalej odnosił się do tych ataków.
Niektóre z pierwszych twierdzeń w krytyce faktycznie dotyczą artykuł autorstwa dr Maryanne Demasi, które cytowałem. Ponieważ je zamieściłem, krótko je wyjaśnię:
- „CDC podzieliło grupy wiekowe (0–37 dni i 38 dni–8 miesięcy) z uzasadnionych przyczyn epidemiologicznych, a nie po to, by ukryć sygnał”.
W moim artykule podkreśliłem, że podział ten zatarł istotność statystyczną. Ujednolicone obliczenia wskazują na prawie czterokrotny wzrost ryzyka napadów padaczkowych, co nigdy nie zostało przedstawione ACIP. Podział ten nie został wyjaśniony podczas spotkania i nastąpił dokładnie w momencie rozpoczęcia rutynowych szczepień. Nawet jeśli dodatkowe szczepienia są czynnikiem zakłócającym, nie zwalnia to CDC z obowiązku przedstawienia analizy łączonej. Komitet doradczy powinien zapoznać się zarówno z wynikami stratyfikowanymi, jak i zbiorczymi. - „Łączenie dwóch grup wiekowych nie jest uzasadnione epidemiologicznie”.
Napisałem wprost, że problem leży w przedstawieniu tylko jednej stratyfikowanej analizy, która usunęła sygnał. Dobra praktyka nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii wymaga analiz wrażliwości, w tym zbiorczych okien i modeli alternatywnych. Analiza zbiorcza jest standardem w nadzorze po wprowadzeniu produktu do obrotu i CDC również powinno ją przedstawić.
Pomijając spór faktyczny, argument ten dowodzi błędu metodologicznego: wybiórczo odwołuje się do rygoru epidemiologicznego. Krytyk odrzuca zbiorczą analizę bezpieczeństwa jako „niewłaściwą”, ignorując jednocześnie fakt, że łączenie jest standardową praktyką w przypadku rzadkich zdarzeń niepożądanych. To wybiórcze stosowanie rygoru samo w sobie jest nienaukowe. Ta sama niespójność pojawia się w podejściu do przedziałów ufności: szerokie przedziały nie pozbawiają wyników wiarygodności; oznaczają one, że nie można wykluczyć dużego ryzyka, i właśnie dlatego wymagana jest przejrzystość.
Jeśli chodzi o moją własną krytykę, to istotne twierdzenia są następujące:
Twierdzenie 1: „Klesrowimab i nirsevimab różnią się zasadniczo, a nie są „prawie identyczne”.”
Krytyk twierdzi, że klesrowimab firmy Merck „zasadniczo różni się” od nirsevimabu firmy Sanofi, a zatem nie można ekstrapolować ustaleń dotyczących bezpieczeństwa jednego leku na drugi. Jednak sama FDA zaprzecza temu twierdzeniu: w swoim oficjalne dokumenty zatwierdzająceagencja wyraźnie zaznaczyła, że klesrowimab był „nie skierowano go do komisji doradczej FDA, ponieważ ten lek nie jest pierwszym w swojej klasie”. Innymi słowy, FDA uznała klesrovivimab za część tej samej klasy monoklonalnych przeciwciał o przedłużonym okresie półtrwania co nirsevimab i dlatego zrezygnowała z przeprowadzenia oddzielnej oceny przez komitet doradczy.
Gdyby produkty rzeczywiście były „zasadniczo różne”, logika podpowiada, że FDA zwołałaby niezależną kontrolę bezpieczeństwa i skuteczności klesrowimabu. Fakt, że tego nie zrobiła, dowodzi czegoś wręcz przeciwnego: z punktu widzenia regulacyjnego oba produkty są traktowane jako praktycznie identyczne. Organy regulacyjne nie mogą mieć wszystkiego naraz – powoływać się na fundamentalne różnice, aby uniknąć krytyki, a jednocześnie uzasadniać brak nadzoru podobieństwem.
Twierdzenie 2: „Zgony nie były ukrywane; zostały sprawdzone i uznane za niezwiązane. Organy regulacyjne działają transparentnie”.
To wprowadza w błąd. Sami recenzenci FDA opisali nierównowagę śmiertelności jako „nieoczekiwaną” i „zaskakującą”. Kwestią nie jest to, czy recenzent napisał „niezwiązane”, ale czy ACIP i opinia publiczna miały pełny obraz sytuacji. W badaniu MELODY (nirsewimab):
Dzień 440 mieści się w ogólnym, zdefiniowanym w protokole okresie obserwacji trwającym 511 dni.
Studium protokół wyraźnie zauważa (s. 5): „Ostateczna analiza bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona po zakończeniu przez wszystkich uczestników ostatniej wizyty w ramach badania (tj. w 511. dniu).” Klasyfikacja jako „poza oknem” odnosi się jedynie do węższego, 360-dniowego okresu analizy statystycznej, a nie do oficjalnego okresu obserwacji. W każdej dyskusji na temat ogólnego bilansu śmiertelności – a zwłaszcza w kontekście przejrzystości wobec komitetu doradczego – istnieje obowiązek przedstawienia wszystkich zdarzeń, które miały miejsce między 361. a 511. dniem, a nie ograniczania obrazu wyłącznie do pierwszych 360 dni.
W badaniu CLEVER (klesrowimab):
protokół określono, że niektórzy uczestnicy byli obserwowani przez 365 dni, inni przez 515 dni. Śmierć w 487. dniu była zgłaszane (slajd 11) tylko jako: „W grupie leczonej klesrowimabem odnotowano jeden zgon w 487. dniu po przerwaniu badania (badanie przerwane na podstawie zalecenia lekarza).” Poza tym półzdaniem nie podano żadnych informacji. Dlaczego lekarz przerwał udział w badaniu – czy było to spowodowane poważnym zdarzeniem niepożądanym? W jakim stanie znajdowało się niemowlę między przerwaniem badania a zgonem? Czy był to kolejny, ósmy zgon, czy jeden z siedmiu już uwzględnionych? Nawet ta podstawowa kwestia jest niejasna.
Problem nie ogranicza się jednak do tych dwóch przypadków przypisanych. Powtarzający się schemat jest widoczny w obu produktach: na przykład zgony przypisywane SIDS lub dwa zgony z powodu zapalenia żołądka i jelit w grupie Nirsevimabu. Wersja próbna MELODY – niezwykle rzadka przyczyna zgonów zdrowych niemowląt w krajach o wysokich dochodach. Bez szczegółowych ram czasowych i okoliczności przypadków nie można ocenić, czy były to rzeczywiście przypadkowe zbiegi okoliczności, jak się twierdzi, czy też stanowią one sygnał bezpieczeństwa.
Normy międzynarodowe (ICH E3, sekcja 12.3.2) wymagają pełnych opisów każdego zgonu i innych poważnych zdarzeń niepożądanych. Opisy te muszą szczegółowo opisywać przebieg kliniczny, dokładny czas, wyniki badań laboratoryjnych, metody leczenia oraz ocenę związku przyczynowo-skutkowego przeprowadzoną zarówno przez badacza, jak i sponsora. Wymóg ten nie ma charakteru technicznego – jest niezbędny, aby umożliwić komitetom doradczym, niezależnym organom regulacyjnym i opinii publicznej ustalenie, czy nieoczekiwane zgony tworzą pewien wzorzec. Tabela z krótkim zdaniem lub przypisem nie spełnia tego standardu.
Co więcej, kompletne i przejrzyste sprawozdanie dla ACIP powinno zawierać nie tylko surowe dane dotyczące liczby zgonów w poszczególnych grupach badawczych, ale także ustrukturyzowaną tabelę zawierającą przyczynę zgonu, czas trwania i przydział grup badawczych dla każdego przypadku. Ten poziom szczegółowości jest niezbędny zgodnie z wieloma standardami metodologicznymi i regulacyjnymi. CONSORT szkodzi przedłużeniu na rok 2022 podkreśla pełne, z góry określone raportowanie szkód w badaniach randomizowanych. Wytyczne ICH E9(R1) Podkreśla jasne definiowanie szacunków i dostarczanie przejrzystych analiz, które umożliwiają niezależną kontrolę. Łącznie te standardy jasno wskazują, że selektywne pomijanie lub minimalna tabela zgonów nie spełnia międzynarodowych wymogów.
Co więcej, chociaż FDA opublikowała zintegrowany przegląd nirsevimabu, nie przedstawiła ona pełnych opisów ani chronologii każdego zgonu. W przypadku klesrowimabu sytuacja jest jeszcze gorsza: produkt nigdy nie został przedstawiony komitetowi doradczemu FDA, ponieważ został sklasyfikowany jako „nie pierwszy w swojej klasie”.
Innymi słowy, nie przeprowadzono transparentnego publicznego przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa – a dokładniej w programie, w którym grupy badawcze wykazały większą liczbę zgonów w porównaniu z grupą kontrolną. Bez takiego publicznego przeglądu i pełnego ujawnienia danych ACIP ani eksperci, ani opinia publiczna nie są w stanie precyzyjnie ocenić stosunku korzyści do ryzyka.
Jeśli krytyk faktycznie dysponuje dodatkowymi danymi, zwłaszcza dotyczącymi dwóch zgonów wymienionych w przypisach, wówczas zatajenie ich przed ACIP i opinią publiczną samo w sobie stanowiłoby naruszenie zasady przejrzystości.
Nawet pomijając te braki w zakresie przejrzystości, argumentacja bagatelizująca zgłaszane zgony opiera się na błędach metodologicznych. Odrzucanie zgonów w badaniach klinicznych ze względu na „różne przyczyny” (SIDS, zapalenie żołądka i jelit, niedożywienie) ignoruje fundamentalną zasadę nadzoru farmaceutycznego: wzorce mogą się pojawiać bez jednego, przejrzystego mechanizmu. Spójność, synchronizacja i brak równowagi w grupach badawczych wystarczają, aby uzasadnić dalszą analizę. Historia oferuje wyraźne precedensy, jak w przypadku tytoniu i raka płuc, gdzie związek przyczynowo-skutkowy rozpoznano na długo przed poznaniem precyzyjnego mechanizmu.
Podobnie, poleganie na indywidualnych ocenach recenzentów FDA, że dane przypadki są „niezwiązane”, ilustruje błąd polegający na odwoływaniu się do autorytetu. Analiza poszczególnych przypadków opiera się na kontrfaktach dotyczących pojedynczych pacjentów, podczas gdy nierównowaga śmiertelności jest sygnałem na poziomie populacji. Mylenie tych poziomów to błąd kategoryczny, który zaciemnia prawdziwe pytanie: czy grupy badawcze różniły się systematycznie pod względem wskaźników śmiertelności.
Twierdzenie 3: „Ignorujesz rzeczywiste dane, które pokazują 30–50% redukcję hospitalizacji i 80% skuteczność w Kanadzie”.
Po pierwsze, przy ocenie „skuteczności w świecie rzeczywistym” kluczowym punktem końcowym jest śmiertelność. Liczba hospitalizacji może spaść, ale ostatecznie liczy się to, czy interwencja ratuje życie, czy też przeciwnie, stwarza nowe ryzyko zgonu. Sama FDA przyznał „nieoczekiwana nierównowaga” w zakresie śmiertelności w kluczowych badaniach klinicznych.
Należy to ocenić w kontekście realnych warunków: w krajach o wysokich dochodach zgony niemowląt związane z wirusem RSV są już niezwykle rzadkie. W Stanach Zjednoczonych w całym kraju „The Puzzle of Monogamous Marriage” Spośród ponad 80 milionów żywych urodzeń (1999-2018) udokumentowano średnio tylko 28 zgonów niemowląt rocznie z powodu RSV (6.9 na 1,000,000 3 XNUMX żywych urodzeń). Skoro choroba powoduje tak mało zgonów u zdrowych noworodków urodzonych w terminie, nawet niewielki wzrost liczby zgonów w badaniach klinicznych stanowi sygnał ostrzegawczy. Analiza ryzyka i korzyści nie może ignorować faktu, że zapobieganie hospitalizacjom dużej liczby niemowląt jest bezcelowe, jeśli sam produkt profilaktyczny niesie ze sobą sygnał śmiertelności, który może przeważyć nad śmiertelnością samej choroby. Przejrzystość wymaga zatem pełnego ujawnienia opisów przypadków, czasu i stratyfikacji, zgodnie ze standardami ICH EXNUMX.
Jeśli chodzi o badania „skuteczności w świecie rzeczywistym”, na które powołuje się krytyk: badania CDC Raport MMWR to analiza ekologiczna z poważnymi ograniczeniami – brak danych dotyczących zasięgu na poziomie indywidualnym, nietypowa sezonowość po pandemii COVID-2025, regionalne różnice w dostępności produktów (np. w Houston), możliwe niedoszacowanie oraz wyniki okresowe dostępne tylko do lutego 19 r. Jak stwierdza sam raport: „Dane dotyczące zasięgu… nie są jeszcze dostępne na poziomie indywidualnym… wzorce cyrkulacji po pandemii COVID-2025 mogą utrudniać porównania… a są to wyniki okresowe, ograniczone do danych dostępnych do lutego XNUMX r.”
Innymi słowy, nawet CDC ostrzega, że spadku liczby hospitalizacji nie można interpretować jako ostatecznego dowodu rzeczywistej skuteczności, a już na pewno nie jako substytutu przejrzystych danych dotyczących śmiertelności.
Rzekoma kanadyjska wartość „80% skuteczności” jest jeszcze słabsza. Krytyk nie powołuje się tu wcale na publikację naukową, lecz na popularny artykuł w mediach z Prasa kanadyjska, który z kolei niejasno odwoływał się do „wstępnych wyników badania”, nie podając żadnego linku ani dostępnego raportu. Innymi słowy, krytyk odrzucił nasze poleganie na dokumentach regulacyjnych i protokołach badań, powołując się jednocześnie na doniesienia dziennikarskie bez naukowej weryfikacji. Takie twierdzenia oparte na mediach nie mogą zastąpić przejrzystych, recenzowanych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
To podręcznikowy przykład selektywnej rygorystyczności: wymaganie najwyższych standardów dowodowych dla sygnałów bezpieczeństwa, a akceptowanie najniższych standardów dla twierdzeń o skuteczności. Taka asymetria podważa rzetelność naukową.
Podsumowując, krytyka ta odzwierciedla błędy w rozumowaniu systematycznym. Odrzuca ona zbiorcze analizy bezpieczeństwa jako „niewłaściwe”, jednocześnie bezkrytycznie przyjmując słabe raporty obserwacyjne, co stanowi selektywny rygor, zaburzający równowagę naukową. Traktuje ona notatki recenzentów FDA jako dowód bezpieczeństwa, mimo że sama agencja przyznała się do „zaskakującej nierównowagi śmiertelności” i nigdy nie zwołała komitetu doradczego ds. klesrowimabu.
Przeinacza statystyki, nazywając szerokie przedziały ufności „bezsensownymi”, podczas gdy w rzeczywistości podkreślają one niepewność i możliwość wystąpienia klinicznie istotnych szkód. Przedstawia zróżnicowane przyczyny zgonów jako dowód przeciwko sygnałowi bezpieczeństwa, ignorując fakt, że nadzór farmaceutyczny często wykrywa wzorce w różnych wynikach. A co być może najbardziej niepokojące, używa etykiety „dezinformacji”, aby podważyć krytykę metodologiczną, zamiast opierać się na danych.
Krótko mówiąc, nie chodzi tu o jednostki ani osobiste debaty, ale o ochronę niemowląt. Kiedy w badaniach produktów przeznaczonych dla zdrowych noworodków ujawnia się nierównowaga w śmiertelności, przejrzystość musi być priorytetem. Komitety doradcze i opinia publiczna zasługują na pełne ujawnienie danych – narracji, harmonogramów i analiz – a nie na wybiórcze lub wprowadzające w błąd prezentacje, które zaciemniają krytyczne sygnały bezpieczeństwa. Zatajanie krytycznych informacji i wprowadzanie ACIP w błąd podważa sam proces doradczy i pozbawia opinię publiczną pewności, że bezpieczeństwo niemowląt jest rygorystycznie chronione.
Dołącz do rozmowy:
Opublikowane pod a Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0 Licencja międzynarodowa
W przypadku przedruków ustaw link kanoniczny z powrotem na oryginał Instytut Brownstone Artykuł i autor.
