Poruszę temat niezwykle kontrowersyjny, który stał się tematem tabu wśród biologów onkologicznych i szerszej społeczności medycznej: możliwego związku między szczepieniami przeciwko COVID-19 a rakiem. Ponieważ misja mojego laboratorium koncentruje się na profilaktyce nowotworów, nie mogę z czystym sumieniem ignorować tego tematu.
Jak wspomnieliśmy wraz z moim kolegą, uznanym na świecie biologiem onkologicznym, dr. Wafikiem El-Deirym, na wrześniowym spotkaniu ACIP poświęconym szczepionkom przeciwko COVID-19, prawie 50 publikacji donosi o czasowym związku między szczepieniem mRNA przeciwko COVID-19 a wystąpieniem raka. Badania epidemiologiczne (jedno z Włoch i jedno z Korei Południowej) również opisują zwiększoną zapadalność na raka wśród osób zaszczepionych przeciwko COVID-19 w porównaniu z grupami niezaszczepionymi (choć z pewnymi zastrzeżeniami). Doniesień tych przybywa i nadszedł czas, abyśmy uznali, że coś znaczącego może się dziać, zamiast je całkowicie odrzucać; ta ostatnia reakcja wydaje się być dominującą reakcją w środowisku akademickim, mediach i naszych agencjach regulacyjnych.
Moim celem jest analiza danych naukowych i nakreślenie prawdopodobnych mechanizmów biologicznych łączących związek między szczepieniami mRNA przeciwko COVID-19 a rakiem, które wymagają dalszych i pilnych badań. Celem nie jest wysuwanie twierdzeń w jedną lub drugą stronę, ale nakreślenie problemu, który należy poruszyć w nadziei, że otwarta dyskusja naukowa, a co ważniejsze, finansowanie badań będzie mogło zostać skierowane na ten pilny i rozwijający się obszar zainteresowania. Obecna sytuacja uniemożliwia naukowcom badanie tego zagadnienia bez obawy o osobiste lub zawodowe reperkusje.
Co wiemy i czego nie wiemy
Obecnie nie opublikowano żadnych badań wykazujących bezpośredni mechanizm przyczynowy, poprzez który szczepionki mRNA indukują raka. Nie oznacza to jednak, że taki związek przyczynowy nie istnieje. W rzeczywistości istnieją co najmniej trzy biologicznie prawdopodobne mechanizmy, które, moim zdaniem, zasługują na wnikliwe badania i ocenę ze względu na ich znany związek z wywoływaniem raka. Pisałem już o tych mechanizmach w innych kontekstach, ale tutaj wyjaśnię, jak mogą one odnosić się do szczepionek mRNA przeciwko COVID-19.
Mechanizm 1: Transformacja komórkowa spowodowana biologią białek kolczastych
Przekształcenie normalnej komórki w komórkę nowotworową wiąże się z naruszeniem wielu mechanizmów zabezpieczających kontrolujących wzrost, przeżycie i naprawę DNA komórki. Szczepionki mRNA przeciwko COVID-19 działają poprzez instruowanie komórek organizmu, aby przez dłuższy czas (od dni do tygodni, miesięcy, a nawet lat) produkowały białko kolca wirusa SARS-CoV-2. To obce białko kolca wywołuje następnie odpowiedź immunologiczną.
Badania laboratoryjne wykazały, że białko kolca, niezależnie od tego, czy jest wytwarzane w wyniku infekcji, czy szczepienia, wykazuje aktywność biologiczną. Oddziałuje ono na szlaki komórkowe regulujące cykl komórkowy, funkcje supresora nowotworów oraz szlaki i mechanizmy naprawy uszkodzeń DNA. Dlatego teoretycznie takie interakcje białka kolca z tymi szlakami mogłyby przyczyniać się do transformacji komórkowej – choć to samo można powiedzieć o samym zakażeniu COVID-19. Różnica polega jednak na czasie trwania białka kolca wytwarzanego po szczepieniu w porównaniu z naturalnym zakażeniem. Rodzi to również istotne pytanie, czy wielokrotne zakażenia COVID-19 są biologicznie równoważne sztucznemu białku kolca wytwarzanemu przez szczepionkę.
Ponieważ białko kolca produkowane przez mRNA może utrzymywać się przez zaledwie kilka dni, tygodnie, miesiące, a nawet lata po szczepieniu, ważne jest, aby ustalić, czy zachorowalność na raka koreluje z ekspresją (lub utrzymywaniem się) białka kolca w organizmie, a także, czy jest ono obecne w guzach. Niedawne studium przypadku wykazało, że białko kolca można znaleźć w przerzutowym raku piersi. Dlatego rozważając związek między szczepieniem przeciwko COVID-19 a rakiem, bardzo ważne jest rozważenie przewlekłej ekspozycji na czynnik o aktywności biologicznej, który zakłóca cykl komórkowy i szlaki odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Całkowite odrzucenie tej możliwości wydaje się niedbałe. Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby wyciągnąć jakiekolwiek jednoznaczne wnioski na ten temat w sposób rozstrzygający, a brak takich danych oznacza, że mechanizmu tego nie można całkowicie odrzucić.
Mechanizm 2: Integracja genomowa i zaburzona ekspresja genów z powodu zanieczyszczeń resztkowym DNA
Producenci, FDA, a także inne podmioty, w tym laboratorium NIH, przyznają, że w szczepionkach mRNA obecne są resztkowe zanieczyszczenia DNA.
Chociaż wielu twierdzi, że ilości obecne w preparatach szczepionkowych są zbyt małe, aby stanowić zagrożenie, fakty pozostają takie: (1) te fragmenty istnieją, (2) są dostarczane w lipidowej nanocząsteczce, która skutecznie umożliwia DNA wnikanie do komórek i jądra komórkowego, oraz (3) rozmiar tych fragmentów może łatwo integrować się z genomem – zwłaszcza gdy komórki dzielą się i przechodzą naturalną naprawę DNA. Ponieważ nie przeprowadzono żadnych badań wykazujących, że ilość tych zanieczyszczeń jest niewystarczająca do transfekcji komórek i że nie integrują się one, jest to obecnie całkowita spekulacja, że nie może to nastąpić i nie następuje. Innymi słowy, żadne badania nie wykazały jeszcze, że te zanieczyszczenia są zbyt małe, aby wniknąć do komórek lub zintegrować się z DNA.
W przypadku szczepionki Pfizera, podzbiór zanieczyszczeń zawiera sekwencje DNA, które są wirusowymi elementami regulatorowymi, które z definicji wpływają na ekspresję genów. Ponadto, nowe odkrycia sugerują, że szczepionka Pfizera zawiera również metylowane DNA, które może stymulować w komórkach szlak zwany cGAS-STING. Dlatego, przynajmniej w przypadku szczepionki Pfizera, te zanieczyszczenia DNA nie tylko mogą się integrować, ale mogą potencjalnie mieć dalekosiężne skutki.
Wydarzenia integracji DNA w niewłaściwym kontekście genomicznym mogą w zasadzie zaburzyć ekspresję genów i przyczynić się do transformacji komórkowej, zwłaszcza w połączeniu z przedłużoną aktywacją szlaku cGAS-STING i regulacją genu promotora SV40.
Podstawą biologii molekularnej jest możliwość wykorzystania nanocząsteczek lipidowych do wprowadzania DNA do komórek. Niewątpliwym efektem ubocznym jest to, że pewna część DNA ulega integracji. A kiedy już się zintegruje, ma zdolność do zmiany ekspresji genów i ich zaburzania. Założenie, że nie może to mieć miejsca w przypadku zanieczyszczeń DNA w szczepionkach mRNA, jest mylące. Po prostu nie znamy losu zanieczyszczeń DNA w produktach szczepionkowych mRNA w momencie ich kontaktu z komórkami (zarówno in vitro, jak i in vivo). Nie ma danych potwierdzających, że nie może to mieć miejsca i że nie dzieje się to po szczepieniu.
Prawie wszyscy biolodzy molekularni zgodziliby się, że dostarczanie DNA w nanocząsteczkach lipidowych do komórek to po prostu transfekcja DNA. Zatem ten mechanizm (oraz efekty integracji sekwencji promotora SV40, a także transfekowanego metylowanego DNA) teoretycznie umożliwiają zanieczyszczeniom DNA inicjowanie lub napędzanie transformacji komórkowej w odpowiednim kontekście. Otwarte pozostaje pytanie, jak często to się dzieje i czy w ogóle występuje. Jak dotąd odpowiedź na to pytanie pozostaje nieznana, a jak wspomniano powyżej, nikt nie bada, czy to się dzieje i z jaką częstotliwością. Dlatego nie możemy obecnie wyciągnąć żadnych wniosków ani na poparcie, ani na przekór tym mechanizmom.
Mechanizm 3: Dysregulacja odporności: najbardziej prawdopodobne powiązanie
Najbardziej prawdopodobny mechanizm łączący szczepienia z rakiem, zwłaszcza w odniesieniu do powiązań czasowych, dotyczy układu odpornościowego. W kilku recenzowanych badaniach udokumentowano zmiany immunologiczne po wielokrotnych szczepieniach mRNA, w tym wzrost stężenia cytokin prozapalnych, wyczerpanie limfocytów T, podwyższoną produkcję przeciwciał IgG4 oraz przejściowe osłabienie odporności.
Układ odpornościowy pełni kluczową rolę w walce z rakiem, identyfikując i eliminując transformowane komórki, zanim zdążą się rozwinąć. Może również działać jako silny czynnik rakotwórczy i czynnik napędzający rozwój raka w postaci stanu zapalnego, zwłaszcza przewlekłego. Zatem, jeśli układ odpornościowy jest tymczasowo osłabiony, rozregulowany lub nadmiernie reaktywny, połączenie nieskutecznego nadzoru immunologicznego i przewlekłego stanu zapalnego może nie tylko umożliwić ekspansję wcześniej istniejących nieprawidłowych komórek, ale wręcz sprzyjać ich pełnej transformacji nowotworowej. Może to prowadzić do nasilenia, a nawet przyspieszenia procesu nowotworzenia, łatwo obserwowanego w opisanych oknach czasowych.
Czas i rozwój raka
Większość nowotworów litych rozwija się latami. Dlatego też mało prawdopodobne jest, aby jakikolwiek nowotwór, który pojawi się w ciągu 6–12 miesięcy od szczepienia (z wyjątkiem niektórych chłoniaków, które mogą przejść od początkowej transformacji złośliwej w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy), był wynikiem… inicjowanie zdarzenia wywołane przez szczepionkę mRNA poprzez mechanizmy 1 lub 2.
Nawet jeśli szczepionka mRNA przeciwko COVID-19 nie jest czynnikiem inicjującym, nadal istnieją prawdopodobne scenariusze, w których istniejące wcześniej komórki nowotworowe przednowotworowe lub ukryte (już genetycznie niestabilne i gotowe do pełnej transformacji nowotworowej) mogłyby zostać przyśpieszony przez niezamierzone skutki białka kolca lub rzadkie zdarzenia integracji DNA. Co więcej, każdy uśpiony lub mikroskopijny nowotwór, kontrolowany przez nadzór immunologiczny, mógłby w zasadzie zostać uwolniony lub promowany poprzez dysregulację immunologiczną (mechanizm 3).
Wzory do obserwacji
Kilka badań udokumentowało mierzalne zmiany w funkcjonowaniu układu odpornościowego po wielokrotnym szczepieniu mRNA, w tym stany zapalne, autoimmunizację i pewien rodzaj nabytego funkcjonalnego niedoboru odporności. Zmiany te odnotowano również w przypadku długotrwałego COVID-19, dlatego istotne będzie przeanalizowanie trendów i wzorców danych między osobami zaszczepionymi a niezaszczepionymi, a także między osobami zaszczepionymi przeciwko długotrwałemu COVID-19 a osobami niezaszczepionymi przeciwko długotrwałemu COVID-19.
Ponieważ niedoborom odporności często towarzyszy przewlekły stan zapalny, oba te czynniki mają bezpośredni wpływ na nadzór nad nowotworami i ich podatność na rozwój. Stąd też istnieją sygnały, których można by oczekiwać na podstawie przewidywalnych wzorców nowotworów obserwowanych w innych postaciach nabytego niedoboru odporności (np. u pacjentów z HIV lub po przeszczepie narządów). Mechanizmy leżące u podstaw tych nowotworów są dobrze znane i powszechnie znane biologom onkologicznym.
Rak limfoidalny
Pierwszą i najbardziej bezpośrednią obserwacją byłby wzrost zachorowań na nowotwory układu limfatycznego, szczególnie chłoniaki nieziarnicze (NHL), chłoniaki T-komórkowe i agresywne chłoniaki B-komórkowe, takie jak chłoniak Burkitta lub rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL)Nowotwory te są ściśle powiązane z mechanizmami kontroli immunologicznej i onkogenezą wirusa EBV. W warunkach stresu immunologicznego lub wyczerpania, komórki B z utajonym zakażeniem wirusem EBV mogą wymknąć się spod kontroli, ulec ekspansji klonalnej i nabyć dodatkowe zmiany genomiczne niezbędne do pełnej transformacji.
U pacjentów z obniżoną odpornością takie chłoniaki często pojawiają się w ciągu kilku miesięcy od wystąpienia zaburzeń odporności. Dlatego podobna dynamika czasowa po wielokrotnym szczepieniu mRNA lub jakimkolwiek utrzymującym się zaburzeniu odporności uzasadniałaby ścisłą kontrolę epidemiologiczną.
Co istotne, w opublikowanych opisach przypadków zaobserwowano nieproporcjonalnie dużą reprezentację chłoniaków poszczepiennych, zarówno w przypadku nowych przypadków, jak i szybkich nawrotów po remisji. Nie wiadomo, czy obserwacje te stanowią zbieg okoliczności, błąd w raportowaniu, czy też rzeczywiste zaburzenie odporności. Jednak sam wzorzec jest biologicznie spójny z tym, czego oczekiwalibyśmy w przypadku niepowodzenia immunosurweillantu.
Nowotwory związane z wirusami
Kolejną kategorią nowotworów, których wzrost prawdopodobnie nastąpi, będą nowotwory o etiologii wirusowej, ponieważ ich pojawienie się często wynika z nieskutecznego nadzoru immunologicznego. Należą do nich mięsak Kaposiego, rak z komórek Merkla, rak szyjki macicy i jamy ustnej i gardła (wywołany zakażeniem HPV) oraz rak wątrobowokomórkowy (HBV/HCV). Takie nowotwory zazwyczaj rozwijają się w przebiegu immunosupresji, przewlekłego stanu zapalnego lub obu tych czynników.
Wzrost zachorowań na te typy nowotworów, szczególnie u osób bez klasycznej immunosupresji, może wskazywać na załamanie immunoedycji, w którym dochodzi do utraty równowagi między gospodarzem a wirusem. Zanik kontroli immunologicznej nad utajonym zakażeniem HPV może przyspieszyć progresję onkogenną w obrębie szyjki macicy lub gardła. Podobnie, zmniejszona aktywność limfocytów T cytotoksycznych może umożliwić ujawnienie się subklinicznych zmian z komórek Merkla lub Kaposiego.
Białaczki i zespoły mielodysplastyczne
W kilku badaniach korelacji czasowej odnotowano przypadki ostrych białaczek i zespołów mielodysplastycznych (MDS) po szczepieniu. Nowotwory te są wysoce wrażliwe na czynniki zapalne i immunomodulacyjne, ale także na czynniki środowiskowe wpływające na integralność DNA. Dlatego prawdopodobne jest, że wzrost długotrwałej aktywacji immunologicznej, a następnie jej supresja, może przyspieszyć ekspansję klonów przedbiałakowych już obecnych w starzejącym się szpiku kostnym. Prawdopodobne jest również, że zanieczyszczenia DNA obecne w szczepionkach mRNA mogą preferencyjnie integrować się z komórkami prekursorowymi układu krwiotwórczego, które są szczególnie wrażliwe na stres genotoksyczny. Integracja w obrębie wrażliwych regionów genomowych tych komórek mogłaby teoretycznie zainicjować transformację białaczkową.
Mimo że taka dynamika klonalna może być subtelna na poziomie populacji, można ją wykryć w badaniach longitudinalnych, zwłaszcza jeśli zostaną podzielone ze względu na wiek, historię szczepień i markery aktywacji odpornościowej.
Agresywne lub nietypowe nowotwory lite
Wreszcie, można spodziewać się pojawienia się rzadkich lub niezwykle agresywnych guzów litych w krótkim czasie po szczepieniu mRNA. Mogą to być glejaki o wysokim stopniu złośliwości, raki trzustki, szybko proliferujące mięsaki, raki piersi i inne guzy lite.
Na poziomie populacji, związek między rakiem a szczepieniem prawdopodobnie objawiałby się nieproporcjonalnym wzrostem zachorowań na nowotwory hematologiczne (chłoniaki, białaczki) oraz nowotwory wirusowe w porównaniu z trendami wyjściowymi. Można by również oczekiwać wzrostu liczby nowotworów o wcześniejszym początku lub skupisk szybko postępujących lub opornych na leczenie nowotworów w krótkich odstępach czasu po szczepieniu, jeśli przyczyną byłby przewlekły stan zapalny lub wyczerpanie limfocytów T. Raki uśpione, ukryte, in situ lub mikroprzerzuty. mogą stać się bardziej aktywne, jeśli immunosurweilans zostanie osłabiony lub jeśli cytokiny zapalne zmienią mikrośrodowisko podścieliska. Mogą one łatwo ujawnić się w ciągu 12–36 miesięcy po szczepieniach.
Chociaż żaden z tych wzorców nie dowodzi związku przyczynowo-skutkowego, nie należy go również odrzucać jako zbiegu okoliczności. Inne czynniki środowiskowe, takie jak tytoń, azbest i substancje zaburzające gospodarkę hormonalną, zostały powiązane z rakiem. Początkowe ostrzeżenia spotkały się ze sceptycyzmem, jednak w każdym z tych przykładów rygorystyczne badania, obserwacje i badania eksperymentalne wykazały ich związek przyczynowo-skutkowy. Ta sama zasada powinna obowiązywać również w tym przypadku. Naukowcy muszą mieć możliwość powtarzania i rozszerzania tych analiz, bez cenzury oraz osobistych lub zawodowych represji.
Ocena i ilościowe określenie tych potencjalnych mechanizmów musi stać się priorytetem badawczym, jeśli chcemy zrozumieć rosnącą liczbę doniesień łączących wystąpienie nowotworu ze szczepieniem przeciwko COVID-19 i ustalić, czy te powiązania odzwierciedlają rzeczywiste związki przyczynowo-skutkowe.
Długoterminowe badania populacyjne będą niezbędne, aby ustalić, czy niektóre rodzaje nowotworów, szczególnie rzadkie lub agresywne, występują częściej u osób zaszczepionych niż u osób niezaszczepionych. Z tego powodu dla zdrowia publicznego niezwykle ważne jest, aby społeczność naukowa i organy regulacyjne zobowiązały się do przeprowadzenia rygorystycznych i obiektywnych badań w tych kwestiach.
Dołącz do rozmowy:
Opublikowane pod a Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0 Licencja międzynarodowa
W przypadku przedruków ustaw link kanoniczny z powrotem na oryginał Instytut Brownstone Artykuł i autor.
