Tajniki i tajniki bezpieczeństwa szczepionek przeciw Covid

W momencie zatwierdzenia przez FDA jakiejkolwiek szczepionki nie można stwierdzić, czy powoduje ona rzadkie, niespodziewane, poważne reakcje niepożądane. Ponad rok po zatwierdzeniu szczepionki Covid powinniśmy mieć te informacje, ale nie mamy. To poważny problem. 

Jeśli szczepionki są w większości bezpieczne, ludzie muszą o tym wiedzieć, więc nie wahają się zaszczepić. Jeśli istnieją poważne problemy z bezpieczeństwem, ludzie muszą o tym wiedzieć, aby mogli odpowiednio ocenić ryzyko i korzyści, które różnią się w zależności od wieku. Ta porażka zmusiła ludzi do podejmowania decyzji na podstawie niepotwierdzonych dowodów. Doprowadziło to również do mniejszego zaufania do CDC i FDA. Niestety, ta nieufność wykracza poza szczepionki Covid także na inne szczepionki. 

Przez ostatnie dwie dekady ściśle współpracowałem z CDC i FDA, aby pomóc zaprojektować systemy używane do śledzenia bezpieczeństwa szczepionek po zatwierdzeniu przez FDA. Podczas pandemii FDA i CDC nie wykorzystywały systemów optymalnie, a dziennikarze i opinia publiczna słabo je rozumieją.

Ten esej opisuje systemy nadzoru bezpieczeństwa szczepionek, co mogą, a czego nie mogą osiągnąć, w jaki sposób zostały wykorzystane do oceny dwóch szczepionek mRNA Covid (Pfizer i Moderna) oraz jak mogą odpowiedzieć na ważne pytania dotyczące bezpieczeństwa szczepionek, na które potrzebujemy pilnych odpowiedzi . 

Wstępne badania kliniczne

Kiedy FDA zatwierdza lek lub szczepionkę, znamy jej skuteczność z randomizowanych badań klinicznych, ale nasza wiedza na temat jego bezpieczeństwa i potencjalnych działań niepożądanych jest ograniczona. To jest nieuniknione. Aby zmierzyć skuteczność – czy szczepionka zapobiega niepożądanym skutkom, takim jak infekcja lub hospitalizacja – często wystarczy ocenić produkt na kilku tysiącach osób. 

Ta wielkość próbki jest jednak niewystarczająca do ustalenia, czy szczepionka powoduje rzadkie, ale poważne reakcje niepożądane. Firma Pfizer oceniła swoją szczepionkę na 18,860 10,000 osobach. Jeśli reakcja niepożądana występuje tylko u jednej na XNUMX XNUMX osób, a w badaniu klinicznym obserwujemy jedną lub dwie takie niepożądane reakcje, to nie wystarczy, aby stwierdzić, czy to szczepionka spowodowała reakcję, czy też wystąpiła tylko przez przypadek. 

Ponadto, jeśli randomizowane badanie nie obejmuje wystarczającej liczby osób z ważnych grup demograficznych, niewiele możemy powiedzieć o jego bezpieczeństwie w tej grupie. Badanie firmy Pfizer nie obejmowało wielu osób poniżej 30. roku życia, powyżej 80. roku życia ani kobiet w ciąży, więc nie wiemy zbyt wiele o działaniach niepożądanych tych grup z samego badania. 

Producent farmaceutyczny aktywnie gromadzi informacje o niekorzystny wydarzenia w trakcie rozprawy, a rozprawy dostarczają najlepszych i najbardziej wiarygodnych informacji na temat pospolity niepożądane reakcje poszczepienne, które występują w ciągu kilku miesięcy po szczepieniu. 

W przypadku szczepionek zawierających mRNA ból ​​w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, dreszcze, ból mięśni i stawów, zmęczenie i ból głowy występowały częściej wśród zaszczepionych niż w grupie placebo. Ze względu na randomizację możemy wywnioskować, że szczepionka Covid spowodowała te reakcje. Oczekiwano tych łagodnych działań niepożądanych, ponieważ wywołuje je większość szczepionek, chociaż są one częstsze niż w przypadku większości innych szczepionek. 

Monitorowanie bezpieczeństwa szczepionek po zatwierdzeniu

Ponieważ badania kliniczne są zbyt małe, aby stwierdzić, czy szczepionka powoduje rzadkie, ale poważne działania niepożądane, konieczne jest przeprowadzenie nadzoru bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu po zatwierdzeniu produktu przez FDA. W Stanach Zjednoczonych trzy najważniejsze systemy nadzoru bezpieczeństwa szczepionek po wprowadzeniu do obrotu to: System zgłaszania zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepionką (VAERS), Łącze danych bezpieczeństwa szczepionek (VSD) i Efektywność biologiczna i system bezpieczeństwa (NAJLEPSZA). W innych krajach istnieją inne systemy oceny bezpieczeństwa szczepionek. W Stanach Zjednoczonych mamy również CDC Kontrola stanu zdrowia po szczepieniu (vSafe) i Projekt oceny bezpieczeństwa szczepień klinicznych (CISA), ale nie mają takiej samej zdolności do oceny przyczynowości jak VSD czy BEST.

System zgłaszania zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepionką (VAERS)

VAERS, administrowany wspólnie przez CDC i FDA, jest pasywnym systemem raportowania, w którym każdy, w tym lekarze, pielęgniarki, pacjenci, rodziny i przyjaciele, może zgłosić do CDC/FDA prawdopodobną lub podejrzewaną niekorzystną szczepionkę. Producenci szczepionek muszą przesyłać otrzymane raporty do systemu VAERS. Większość krajów ma podobne systemy nie tylko dla szczepionek, ale także dla leków farmaceutycznych.

VAERS i inne pasywne systemy raportowania mają mocne i słabe strony, ale więcej tych ostatnich. Siłą jest to, że jest uniwersalny, dzięki czemu można zgłaszać działania niepożądane bez względu na to, gdzie i kiedy wystąpi. Dwa główne uchybienia to zaniżanie i nadmierne zgłaszanie. Nadmierna liczba zgłoszeń wynika z faktu, że szczepionka niekoniecznie jest przyczyną wszystkich zdarzeń niepożądanych, które pojawiają się wkrótce po szczepieniu. Oznacza to, że wiele raportów VAERS to przypadkowe zdarzenia niezwiązane ze szczepionką. 

Sama liczba zgłoszonych zdarzeń po szczepieniu (udarów, drgawek, ataków serca, zgonów itp.) ma zatem ograniczone zastosowanie, ponieważ zdarzenia te mogły wystąpić nawet bez szczepionki. Kluczem jest to, czy jest więcej zdarzeń, niż można by się spodziewać przypadkowo, gdyby szczepionka ich nie spowodowała. Aby dokładnie określić, czy szczepionka była odpowiedzialna za te zdarzenia, musimy dokładnie wiedzieć, ile osób zostało zaszczepionych i musimy otrzymać wszystkie ich zdarzenia zdrowotne, a także zdarzenia zdrowotne z nieszczepionej grupy porównawczej. Nic z tego nie jest dostępne w VAERS.

Wyrafinowane metody epidemiologiczne, takie jak „proporcjonalne współczynniki raportowania” i „spadek wartości gamma-Poissona”, mogą pomóc przezwyciężyć niektóre, ale nie wszystkie z tych problemów. Upubliczniając surowe liczby VAERS bez towarzyszących im analiz, CDC i FDA spowodowały więcej zamieszania niż jasności tych danych. 

Istnieją dwa główne zastosowania systemu VAERS. Jednym z nich jest wykrycie niepożądanych reakcji, które pojawiają się w ciągu kilku godzin po szczepieniu. To zadziałało w przypadku szczepionki przeciw Covid – jak VAERS szybko odkrył małe ryzyko anafilaksji zaraz po otrzymaniu szczepionki Covid w około jednej na 100,000 XNUMX dawek. Anafilaksja to potencjalnie zagrażająca życiu reakcja alergiczna, którą lekarze i pielęgniarki mogą łatwo leczyć za pomocą epinefryny. 

Pod koniec 2020 roku, kiedy rozpoczęła się kampania szczepień przeciwko Covidowi, niektórzy urzędnicy zdrowia publicznego zaproponowali miejsca, w których ludzie mogliby opuścić szybę samochodu, dostać szczepionkę, a następnie odjechać. Ale jeśli wystąpi anafilaksja, lepiej mieć w pobliżu pielęgniarkę, która dostarczy adrenalinę, niż jeździć ruchliwą autostradą. Wyniki anafilaksji w VAERS wskazują na zakończenia do planów przejazdowych. Zamiast tego pacjenci są szczepieni w placówkach służby zdrowia i proszeni o pozostanie w pobliżu przez co najmniej 15 minut po szczepieniu.

W ich opublikowany artykuł na podstawie danych dotyczących szczepionek VAERS Covid, CDC podaje nieprzetworzone liczby zgłoszonych zdarzeń niepożądanych oraz liczby podzielone przez szacunkową liczbę podanych dawek szczepionki. Co krytyczne, nie ma informacji, czy zdarzenia niepożądane występują częściej, niż można by się spodziewać przypadkowo, co jest konieczne do ustalenia, czy mogły je wywołać szczepionki. Nie jest to wina wysoko kompetentnych naukowców CDC przeprowadzających analizy. Jest to nieodłączna słabość danych VAERS. 

Autorzy artykułu CDC napisali, że "większość zgłoszonych zdarzeń niepożądanych była łagodna i krótkotrwała”.

Aby uspokoić opinię publiczną o szczepionkach, media wykorzystały to jako chwyt do domu, ale niestety jest to bezsensowne. Pacjentom zależy na prawdopodobieństwie wystąpienia poważnego działania niepożądanego na dawkę szczepionki; stosunek zaobserwowanych łagodnych do poważnych zdarzeń jest nieistotny. Szczepionka z jedną łagodną i jedną poważną reakcją niepożądaną na milion dawek ma „przerażający” stosunek 1:1. Ale jest znacznie lepsza niż szczepionka z pięćdziesięcioma łagodnymi i jedną poważną reakcją niepożądaną na 1 podanych dawek, mimo że ta ostatnia ma bardziej „uspokajający” stosunek 100:50.  

Drugą istotną użytecznością danych VAERS jest wygenerowanie listy potencjalnych działań niepożądanych, które naukowcy mogą dalej badać za pomocą systemów VSD i BEST. Na przykład, po przeanalizowaniu danych VAERS, autorzy CDC przed chwilą przywołaną artykuł doszli do wniosku, że zgony z powodu chorób serca muszą być dalej badane, aby sprawdzić, czy szczepionki Covid zwiększają ich częstotliwość. Na podstawie wczesnych danych VAERS naukowcy zidentyfikowali również inne potencjalnie poważne skutki uboczne, które wymagały dalszych badań, w tym koagulopatię (niezdolność do krzepnięcia krwi), udary, zapalenie mięśnia sercowego (zapalenie serca), ostry zawał mięśnia sercowego (atak serca), porażenie Bella (porażenie mięśni twarzy) i zespół Guillain-Barré (rzadka choroba układu odpornościowego).

Łącze danych bezpieczeństwa szczepionek (VSD)

Vaccine Safety Datalink jest efektem współpracy CDC z kilkoma zintegrowanymi systemami opieki zdrowotnej, z których każdy udostępnia elektroniczną dokumentację medyczną pacjentów do analizy danych. W VSD narażoną kohortę osób zaszczepionych definiuje się niezależnie od wszelkich późniejszych zdarzeń zdrowotnych. Wszystkie wizyty lekarskie są dostępne niezależnie od statusu szczepień, co oznacza, że ​​VSD nie ma takich samych błędów w raportowaniu jak VAERS. 

Naukowcy mogą następnie porównać obserwowaną liczbę zdarzeń niepożądanych z tym, czego można by się spodziewać przypadkowo w przypadku braku szczepienia. Naukowcy szacują to ostatnie, używając albo (i) historycznych obliczeń w tej samej populacji, (ii) równoczesnych kontroli podobnych nieszczepionych osób lub (iii) samokontroli (porównując różne okresy czasu u tych samych zaszczepionych osób). Posiadanie kohorty kontrolnej lub okresu jest niezwykle ważne dla ustalenia, czy zdarzenia zdrowotne obserwowane w zaszczepionej kohorcie są spowodowane lub nie są związane ze szczepionką. 

Na przykład w mojej własnej pracy z VSD dowiedzieliśmy się, że szczepionka przeciw odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV) powoduje drgawki gorączkowe u dzieci jednorocznych. W danych VSD było znacznie więcej napadów padaczkowych w 7-10 dniach po szczepieniu w porównaniu do 1-6 dni lub 11-42 dni po szczepieniu. Gdyby napady nie były związane ze szczepionką, spodziewalibyśmy się, że każdego dnia po szczepieniu będzie w przybliżeniu taka sama liczba napadów. Z tego powodu pediatrzy nie podają już szczepionki MMRV rocznym dzieciom.

Szczepionka MMRV jest nadal stosowana w szczepieniu przypominającym, podawanym dzieciom w wieku od 4 do 6 lat, w przypadku których nie istnieje takie nadmierne ryzyko. Małe dzieci otrzymują zamiast tego dwa oddzielne strzały odpowiednio dla MMR i ospy wietrznej. 

MMRV jest mocnym przykładem potencjału systemu VSD, który szybko wykrył ten problem w zakresie bezpieczeństwa wkrótce po wprowadzeniu szczepionki na rynek. Odkrycie przeraziło firmę Merck, producenta szczepionek i innych, którzy promowali nową szczepionkę. To była gorąca telekonferencja, delikatnie mówiąc, kiedy przedstawiliśmy te wyniki firmie Merck, ale harmonogram szczepień dla dzieci został zmieniony z powodu ustaleń VSD.

VSD zapewnił ostateczny dowód że szczepionki Covid mRNA powodują zapalenie mięśnia sercowego. Gdy połączono wszystkie grupy wiekowe, nie było dowodów na zwiększone ryzyko zapalenia mięśnia sercowego, ale istniał silny i wyraźny związek między młodymi dorosłymi, a młodymi mężczyznami obarczonymi najwyższym ryzykiem. VSD ma również Zatwierdzony odkrycie VAERS dotyczące anafilaksji. Wczesne analizy danych VSD nie wykazały żadnych innych problemów ze szczepionkami mRNA, gdy połączono wszystkie grupy wiekowe. Ani nie Znajdź VSD zwiększone ryzyko zgonów niezwiązanych z Covid po którejkolwiek z trzech szczepionek przeciwko Covid.

System Efektywności Biologicznej i Bezpieczeństwa (BEST)

Korzystając z danych dotyczących roszczeń z tytułu ubezpieczenia zdrowotnego, FDA zbudowała podobny system do VSD. Wystartował tuż przed pandemią, więc nie ma tak długiego doświadczenia jak VSD. Ale populacja, którą analizuje, jest większa, a dzięki programowi Medicare FDA ma lepsze dane na temat starszych Amerykanów niż VSD.

W podobny sposób do VSD, FDA może śledzić każde zdarzenie związane z opieką zdrowotną, w tym diagnozy, hospitalizacje i procedury, a także śledzić zaszczepione i kontrolować kohorty w czasie. W lipcu 2021 r Zgłoszono FDA że dla osób powyżej 65. roku życia przyjmujących szczepionkę Pfizer system BEST „zasygnalizował” cztery potencjalne działania niepożądane: zator płucny, ostry zawał mięśnia sercowego, małopłytkowość immunologiczna i rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. FDA nie podała żadnych danych w swoim ogłoszeniu i, o ile mi wiadomo, nie opublikowała żadnych dalszych analiz. Podali dane dotyczące zapalenie mięśnia sercowego.

Obawy dotyczące bezpieczeństwa szczepionek

Bezpieczeństwo szczepionki należy zawsze oceniać w odniesieniu do ryzyka choroby i skuteczności szczepionki. Starsi dorośli mają wysokie ryzyko śmiertelności z powodu Covid, więc chyba że już mają naturalna odporność od wcześniejszego zakażenia Covid, korzyści ze szczepienia przewyższają niewielkie ryzyko zarówno znanych, jak i potencjalnie nieznanych działań niepożądanych. Śmiertelność chrząstkowa to wyjątkowo niski dla dzieci i młodych dorosłych, więc dla nich nie jest jasne, czy ograniczone korzyści ze szczepienia przewyższają wciąż nieznany profil bezpieczeństwa szczepionki. 

Wiemy, że istnieje niewielkie ryzyko zapalenia mięśnia sercowego, ale nie wiemy jeszcze wystarczająco dużo o innych potencjalnych problemach z sercem ani o długofalowych konsekwencjach zapalenia mięśnia sercowego wywołanego szczepionką. Niedawny Badanie CDC wykazali mniejsze ryzyko zapalenia mięśnia sercowego po szczepieniu niż po zakażeniu Covid, ale nie jest to odpowiednie porównanie. Ponieważ większość zaszczepionych osób ostatecznie dostanie Covid pomimo szczepienia, właściwym porównaniem jest ryzyko zapalenia mięśnia sercowego po zakażeniu Covid z łącznym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego po szczepieniu i po zakażeniu Covid po szczepieniu. 

To naturalne, że opinia publiczna ma pytania i obawy dotyczące niepożądanych reakcji poszczepiennych i Nawet trochę więcej biorąc pod uwagę, że wiele rządów, korporacji i szkół zaleca szczepionkę. W Stanach Zjednoczonych publiczne dyskusje na temat bezpieczeństwa szczepionek koncentrowały się przede wszystkim na producentach szczepionek farmaceutycznych, danych VAERS i anegdotycznych raportach. Firmy farmaceutyczne nie posiadają danych potrzebnych do prawidłowej odpowiedzi na pytania dotyczące bezpieczeństwa szczepionek, a wszelkie zgłaszane im informacje o skutkach ubocznych muszą zostać przekazane do VAERS. 

Podczas gdy były heroiczny wysiłki na rzecz analizy i interpretacji publicznie dostępnych danych VAERS, to nie jest miejsce, w którym można znaleźć ostateczne odpowiedzi, ponieważ VAERS nie może ustalić związku przyczynowego w taki sposób, jak systemy VSD i BEST. 

Zbudowaliśmy systemy nadzoru bezpieczeństwa szczepionek, aby szybko znaleźć wszelkie niepożądane reakcje wywołane przez szczepionki, gdy istnieją, i zapewnić opinię publiczną o ich bezpieczeństwie, gdy są bezpieczne. Zdarzyło się to tylko częściowo ze szczepionkami Covid. Zarówno VSD, jak i BEST zatrudniają doskonałych szeregowych epidemiologów. VSD był w stanie wykryć i określić ilościowo zwiększone ryzyko zapalenia mięśnia sercowego po szczepieniu Covid i pokazać, jak to ryzyko różni się w zależności od wieku i płci. 

W przypadku szczepionek mRNA, głównym pytaniem, które wymaga pilnej odpowiedzi, jest to, czy powodują one zwiększone ryzyko zawału serca i/lub innych poważnych problemów z sercem. Istnieje wiele anegdotycznych doniesień, zwłaszcza wśród młodzi sportowcy płci męskiejoraz wiele raportów VAERS. 

W lipcu 2021 FDA zgłaszane na potencjalny sygnał z systemu BEST w czasie, gdy VSD nie sygnalizował jeszcze takiego wyniku. Jedynym sposobem, aby dowiedzieć się, czy są to działania niepożądane spowodowane przez szczepionkę, czy nie, jest skoncentrowanie się mniej na raportach VAERS i zamiast tego zbadanie danych VSD i BEST. CDC i FDA mają dane, systemy i wiedza, aby odpowiedzieć na obawy. Dlaczego nie?

Urzędnicy ds. zdrowia publicznego spotykają się z pokusą, aby natychmiast odrzucić anegdotyczne historie o urazach spowodowanych szczepionkami i ludzi zaniepokojonych publicznie dostępnymi raportami VAERS, ale w dziedzinie zdrowia publicznego nie możemy tego zrobić. Musimy poważnie traktować obawy ludzi. 

Niezależnie od tego, jaka jest prawda, musimy przekonująco ustalić, czy istnieje problem, czy nie, i upublicznić te dowody. Zamiast CDC i FDA karmić opinię publiczną gorszymi danymi VAERS, które nie mogą odpowiedzieć na to pytanie, Amerykanie zasługują na przedstawienie solidnych dowodów z lepszych systemów VSD i BEST.