Szczepionki wstrzykiwane, odporność błon śluzowych i niespójne szacunki skuteczności

Wbrew powszechnym opiniom, biostatystyka to nie tylko techniczne zastosowanie statystyki do danych biomedycznych. To rozsądne wykorzystanie statystyki, uwzględniające wiedzę biomedyczną. W przeciwnym razie, dlaczego nie nazwać na przykład statystyki danych demograficznych „demostatystyką”, a statystyki danych ekonomicznych „ekonostatystyką”?

W tym poście łączę wiedzę na temat mechanizmu ochrony przed wirusem układu oddechowego z szacunkami skuteczności szczepionki. Pokazuję, jak ta wiedza (biologia) pozwala identyfikować niespójne szacunki (statystyki). W epilogu proponuję naukowo uzasadniony (i politycznie bezpieczny) sposób postępowania FDA.

Mechanizmy ochrony

Ochrona przed wirusem układu oddechowego może mieć miejsce w nabłonku górnych dróg oddechowych, pierwotnym miejscu zakażenia, lub we krwi, gdy pierwsza linia obrony zawodzi. Pierwsza z nich nazywana jest odpornością śluzówkową i przybiera dwie formy: odporność wrodzoną („ogólną”) oraz odporność nabytą (przeciwko swoistym antygenom). Ta druga jest głównie związana z neutralizacją wydzielniczych przeciwciał IgA w płynie pokrywającym nabłonek nosa. Możemy myśleć o tych przeciwciałach jak o żołnierzach na pierwszej linii frontu.

Czytając artykuły na temat szczepionek mRNA, można znaleźć osobliwe, sprzeczne poglądy na temat ich mechanizmu ochronnego. Z jednej strony autorzy próbują twierdzić, że po wstrzyknięciu domięśniowym powstaje pewna odporność błon śluzowych, co brzmi jak desperackie poszukiwanie mechanizmów. Z drugiej strony, ci sami autorzy podkreślają potrzebę stosowania szczepionek dośluzówkowych (aerozoli do nosa) w celu zapobiegania zakażeniom. Czy zatem szczepionki mRNA podawane w iniekcji zapewniają odporność błon śluzowych, czy nie?

Prawdopodobnie nie. Ścieżka od ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej wywołanej szczepionką do reakcji immunologicznej w komórkach nabłonka dróg oddechowych jest w najlepszym razie niepewna i słaba. Z pewnością nie jest to główny sposób ochrony przed COVID-19 (ani grypą). Należy pamiętać o tym akapicie, porównując późniejsze szacunki skuteczności szczepionki w zapobieganiu zakażeniom (odporność śluzówkowa) z objawami zakażenia (odporność ogólnoustrojowa).

Odporność naturalna, nabyta w wyniku wcześniejszego zakażenia, działa inaczej niż szczepionki wstrzyknięte. Pierwsza linia obrony – odporność śluzówkowa – jest gotowa do walki z intruzem po wcześniejszym zetknięciu z tym samym lub podobnym intruzem. Dominującym mechanizmem jest ochrona przed zakażeniem, a nie objawy zakażenia. Wydaje się to również uzasadnione teleologicznie.

Dwa pomocne równania

Kluczowym punktem końcowym w badaniach nad skutecznością szczepionek często było zakażenie objawowe. Ocenia się jednak wpływ na występowanie objawów. przez zakażenie (szczepionka → zakażenie → objawy). A ten efekt, mierzony współczynnikiem ryzyka (RR), można rozłożyć na dwa składniki ścieżki przyczynowo-skutkowej: wpływ na zarażenie (odporność śluzówkowa) razy wpływ na pojawienie się objawów w przypadku zakażenia (odporność ogólnoustrojowa).

Podobnie, wpływ na bezobjawowe zakażenie można rozłożyć na dwa składniki: efekt zarażenia pomnożony przez efekt nie mając objawy w przypadku zakażenia.

W poprzednich postach opracowałem dwa równania, które pozwalają nam obliczyć współczynnik ryzyka wystąpienia objawów w przypadku zakażenia na podstawie współczynnika „ryzyka” (prawdopodobieństwa) pozostania bezobjawowym. Oba równania opierają się na proporcji zakażeń u pacjentów otrzymujących placebo, którzy są bezobjawowi. Nazywam tę proporcję „p” z indeksem dolnym 0.

Jeżeli szczepionka nie zapobiegnie zakażeniu, tj. RR (zakażenie)=1, można pokazać, że otrzymujemy równanie 1.

Jeśli szczepionka rzeczywiście zapobiega zakażeniu, tj. RR (zakażenie) < 1, otrzymujemy równanie 2. Oprócz p, używamy współczynnika RR (zakażenie bezobjawowe)/RR (zakażenie objawowe), które nazywam „k”.

Te proste równania pozwalają nam sprawdzać wyniki badań nad skutecznością szczepionek, gdy tylko dysponujemy danymi na temat ich wpływu na bezobjawowe infekcja. Możemy rozłożyć efekt na objawowy zakażenia na dwa jego składniki — odporność śluzówkową i odporność ogólnoustrojową — i porównaj te szacunki z wiedzą biologiczną.

Badanie odporności naturalnej (Covid)

Zacznę od analizy wyników badania dotyczącego wpływu wcześniejszej infekcji COVID-19, a nie szczepienia.

Poniższa tabela przedstawia dane z papierW tym przypadku surowe dane umożliwiają bezpośrednie obliczenie wszystkich interesujących współczynników ryzyka. Podkreślono dwie kluczowe liczby. Około 40% zakażeń w populacji bez naturalnej ochrony (bez wcześniejszego zakażenia) przebiegało bezobjawowo.

Rozkładający się RR (zakażenie objawowe) dowiadujemy się, że najważniejszym elementem jest ochrona przed zakażeniem (RR=0.18, VE=82%). Ochrona przed objawami w przypadku zakażenia jest bliska zeru (RR=0.85, VE=15%).

Poniższa tabela przedstawia wyniki oparte na równaniu 2. Są one identyczne, jak oczekiwano (czyli potwierdzają równanie).

Wyniki te są zgodne z naszą wiedzą na temat naturalnej odporności na wirusy układu oddechowego, która w większości jest odpornością błon śluzowych.

Pierwsza dawka w badaniu Pfizera (do drugiej)

Dane pochodzą z poprzedniego wpisu na temat słynnego badania firmy Pfizer nad szczepionką mRNA przeciwko COVID-19. Warto zauważyć, że częstość zakażeń bezobjawowych w grupie placebo wyniosła 40%, czyli tyle samo, co w populacji bez naturalnej ochrony (powyżej).

Pierwszy wiersz przedstawia niespójne wyniki. Na podstawie wiedzy wstępnej jest mało prawdopodobne, aby domięśniowe wstrzyknięcie szczepionki mRNA przeciwko COVID-19 działało wyłącznie poprzez redukcję ryzyka zakażenia (odporność śluzówkowa).

I wiemy, dlaczego te wyniki są błędne. Szacunki wejściowe – 0.6 i 0.5 – są błędne.

Pierwsza hipoteza jest błędna, ponieważ badanie krwi w celu wykrycia przeciwciał anty-N pomija znacznie więcej zakażeń po szczepieniu niż po placebo. Druga hipoteza jest błędna z powodu niedoliczenia przypadków objawowych w grupie szczepionej. Szczegółowe wyjaśnienia, a także uzasadnienie współczynników korekcyjnych, można znaleźć we wcześniejszych postach.

Po korekcie (powyżej) obserwujemy jeden wynik, który jest zgodny z wiedzą biologiczną: brak ochrony przed zakażeniem. Wpływ na objawy w przypadku zakażenia wynosi 0.66 (VE = 34%) i jest to górna granica, ponieważ współczynnik korekcji (x1.3) jest zachowawczy.

Tak więc pierwsza dawka albo nie zrobiła prawie nic, albo zadziałała cudownie niemal idealna ochrona po 12 dniach jak już wcześniej pokazałem. Który to był?

Druga dawka w badaniu klinicznym firmy Pfizer (do miesiąca później)

W tym okresie częstość występowania zakażeń bezobjawowych w grupie placebo wynosiła około 50%. Szacunki współczynnika ryzyka wejściowego (0.5 i 0.08) pochodzą z danych firmy Pfizer (w przybliżeniu).

Pierwszy wiersz ponownie pokazuje niespójne wyniki: silny efekt przeciwinfekcyjny (odporność śluzówkowa), identyczny co do wielkości do wpływu na objawy w przypadku zakażenia. Nawet najbardziej stronnicze umysły nie broniłyby tej pary liczb.

Po zastosowaniu tych samych współczynników korekcyjnych co poprzednio, szacunki różnią się, ale nadal obserwujemy skuteczność na poziomie około 30% w zapobieganiu zakażeniom i 85% w zapobieganiu wystąpieniu objawów w przypadku zakażenia. (Używając p = 0.4, wartości skorygowane wynoszą odpowiednio 44% i 82%.)

Czy powinniśmy ufać wskaźnikowi ryzyka infekcji po drugiej dawce (0.68), skoro szacunek po pierwszej dawce był zerowy (0.99)? Czy druga dawka uruchomiła jakąś odporność śluzówkową, której pierwsza dawka zupełnie nie wywołała? Biologia też tak nie działa.

Zakładając, że wstrzyknięcie domięśniowe nie ma wpływu na zakażenie, otrzymujemy 25% skuteczności (RR=0.75) w stosunku do objawów w przypadku zakażenia (dolny rząd). Analiza wrażliwości, przy tym założeniu, została przedstawiona w poprzedni post.

Szczepionka przeciw grypie

Co roku CDC publikuje raport Szacunki skuteczności szczepionki przeciw grypie podanej w poprzednim sezonie grypowym. Szacunki te pochodzą z projektu z ujemnym wynikiem testu, odzwierciedlając wpływ na zakażenie objawowe. W większości lat skuteczność szczepionki nie przekracza 50%, a mianowicie: RR(zakażenie objawowe) > 0.5. Wpływu na bezobjawowe zakażenie grypą nie można oszacować na podstawie projektu z ujemnym wynikiem testu.

Ostatnia papier rzadko dostępne dane z badania kohortowego: wpływ szczepionki przeciw grypie w latach 2022–2023 na zakażenie objawowe (VE=38%, RR=0.62) i zakażenie bezobjawowe (VE=13%, RR=0.87). Wyniki opierały się na wskaźnikach ryzyka, ale zakładam, że wskaźniki ryzyka (prawdopodobieństwa) były podobne.

Autorzy podali częstość występowania zakażeń bezobjawowych w całej kohorcie (25%), a nie mamy wartości p. Niemniej jednak, jeśli szczepionka zapobiega objawom w przypadku zakażenia, odsetek zakażeń bezobjawowych u osób niezaszczepionych musi być mniejszy niż w całej kohorcie. Dwie możliwe wartości p dają niemal identyczne wyniki (Tabela, część górna).

Otrzymujemy niespójne szacunki. Zastrzyk domięśniowy zmniejszył ryzyko grypy objawowej jedynie poprzez redukcję ryzyka infekcji (odporność śluzówkowa). Odrzucając tę ​​nieprawdopodobną przesłankę, była to bezskuteczna szczepionka (tabela, dolna część).

Epilog

Nadszedł czas, aby FDA wprowadziła istotną rewizję w procesie zatwierdzania szczepionki przeciwko COVID-19 i szczepionki przeciw grypie. Nie wystarczy wykazać skuteczności w leczeniu objawowym poprzez negatywny wynik testu lub wzrost miana przeciwciał. Potrzebne są szacunki skuteczności w leczeniu objawowym. bezobjawowe infekcja, aby odróżnić wyniki spójne od niespójnych. Jak pokazano tutaj, te drugie były powszechne.

Odebrane z Średni