Przegląd i autopsja dwóch badań odporności na COVID

Jak skuteczna jest odporność po wyzdrowieniu Covid w porównaniu ze szczepieniem? jakiś Studium izraelskie przez Gazita i in. odkryli, że zaszczepieni mają 27 razy większe ryzyko infekcji objawowej niż wyzdrowieni Covid. Jednocześnie zaszczepieni byli dziewięciokrotnie bardziej narażeni na hospitalizację z powodu Covid. W przeciwieństwie do tego Badanie CDC przez Bozio i in. twierdzi, że wyzdrowieni Covid są pięciokrotnie bardziej narażeni na hospitalizację z powodu Covid niż osoby zaszczepione. Oba badania nie mogą mieć racji. 

Zajmuję się epidemiologią szczepionek, odkąd prawie dwie dekady temu dołączyłam do wydziału Harvardu jako biostatystyk. Nigdy wcześniej nie widziałem tak dużej rozbieżności między badaniami, które mają odpowiedzieć na to samo pytanie. W tym artykule dokładnie analizuję oba badania, opisuję różnice w analizach i wyjaśniam, dlaczego badanie izraelskie jest bardziej wiarygodne. 

Studium izraelskie

W izraelskim badaniu naukowcy śledzili 673,676 62,833 zaszczepionych osób, o których wiedzieli, że nie mieli Covid i XNUMX XNUMX nieszczepionych osób, które wyzdrowiały z Covid. Proste porównanie wskaźników kolejnych Covid w tych dwóch grupach byłoby mylące. Zaszczepieni są prawdopodobnie starsi, a zatem bardziej podatni na objawy choroby, co daje grupie, która wyzdrowiała z Covid, nieuczciwą przewagę. W tym samym czasie, typowy zaszczepiony pacjent otrzymał szczepionkę długo po tym, jak typowy pacjent po wyzdrowieniu z Covid zachorował. Większość pacjentów, którzy wyzdrowieli z Covid, zachorowała, zanim szczepionka była jeszcze dostępna. Ponieważ odporność z czasem maleje, fakt ten dawałby nieuczciwą przewagę zaszczepionej grupie. 

Aby dokonać uczciwego i bezstronnego porównania, naukowcy muszą dopasować pacjentów z dwóch grup pod względem wieku i czasu od szczepienia/choroby. Tak właśnie zrobili autorzy badania, dopasowując się także pod względem płci i położenia geograficznego.  

W celu przeprowadzenia analizy pierwotnej autorzy badania zidentyfikowali kohortę z 16,215 osobami, które wyzdrowiały z Covid i 16,215 dopasowanymi osobami, które zostały zaszczepione. Autorzy śledzili te kohorty w czasie, aby określić, u których później rozpoznano objawową chorobę Covid. 

Ostatecznie 191 pacjentów w grupie zaszczepionej i 8 w grupie wyzdrowiałej z Covid miało objawową chorobę Covid. Liczby te oznaczają, że zaszczepieni byli 191/8=23 razy bardziej narażeni na późniejszą chorobę objawową niż wyzdrowiał Covid. Po dostosowaniu analizy statystycznej do chorób współistniejących w analizie regresji logistycznej, autorzy zmierzyli ryzyko względne 27 z 95% przedziałem ufności od 13 do 57 razy bardziej prawdopodobnym dla osób zaszczepionych. 

Badanie dotyczyło również hospitalizacji w Covid; ośmiu było w grupie zaszczepionej, a jeden z Covid wyzdrowiał. Liczby te implikują względne ryzyko 8 (95% CI: 1-65). W żadnej z grup nie było zgonów, co pokazuje, że zarówno szczepionka, jak i naturalna odporność zapewniają doskonałą ochronę przed śmiertelnością. 

Jest to proste i dobrze przeprowadzone epidemiologiczne badanie kohortowe, łatwe do zrozumienia i interpretacji. Autorzy zajęli się głównym źródłem stronniczości poprzez dopasowanie. Jedną z potencjalnych stronniczości, której nie zajęli się (co jest trudne), jest to, że osoby z wcześniejszą chorobą Covid mogły być bardziej narażone w przeszłości poprzez pracę lub inne czynności. Ponieważ byli bardziej narażeni w przeszłości, mogli być również bardziej narażeni w okresie obserwacji. Prowadziłoby to do niedoszacowania względnego ryzyka na korzyść szczepień. Może również dojść do błędnej klasyfikacji, jeśli niektórzy zaszczepieni nieświadomie mieli Covid. To również prowadziłoby do niedoszacowania. 

Badanie CDC

Badanie CDC nie stworzyło kohorty osób do obserwowania z biegiem czasu. Zamiast tego zidentyfikowali osoby hospitalizowane z objawami podobnymi do Covid, a następnie ocenili, ilu z nich uzyskało pozytywny lub negatywny wynik testu na Covid. Wśród zaszczepionych 5% dało wynik pozytywny, podczas gdy wśród wyzdrowiałych Covid było to 9%. Co to znaczy? 

Choć autorzy o tym nie wspominają, przyjmują a de facto projekt kontroli przypadków. Chociaż nie jest tak silny jak badanie kohortowe, jest to dobrze ugruntowany projekt epidemiologiczny. Pierwszy „The Puzzle of Monogamous Marriage” aby wykazać, że palenie zwiększa ryzyko raka płuc, wykorzystano projekt kontroli przypadku. Porównali hospitalizowanych pacjentów z rakiem płuc i stwierdzili więcej palaczy w tej grupie w porównaniu z pacjentami bez raka, którzy służyli jako grupa kontrolna. Należy zauważyć, że gdyby ograniczyli grupę kontrolną do osób z (powiedzmy) zawałami serca, odpowiedzieliby na inne pytanie: czy palenie jest większym czynnikiem ryzyka raka płuc niż ma to miejsce w przypadku zawału serca. Ponieważ palenie jest czynnikiem ryzyka obu chorób, takie oszacowanie ryzyka różniłoby się od stwierdzonego.  

W badaniu CDC dotyczącym odporności na Covid przypadkiem są pacjenci hospitalizowani z powodu choroby Covid, którzy mają zarówno objawy podobne do Covid, jak i pozytywny wynik testu. To jest właściwe. Kontrole powinny stanowić reprezentatywną próbkę z populacji, z której pochodzili pacjenci z Covid. Niestety tak nie jest, ponieważ osoby z ujemnym wynikiem Covid z objawami podobnymi do Covid, takimi jak zapalenie płuc, są zwykle starsze i słabsze z chorobami współistniejącymi. Są też bardziej skłonni do szczepień. 

Załóżmy, że chcielibyśmy wiedzieć, czy wprowadzenie szczepionek skutecznie dotarło nie tylko do osób starszych, ale także do słabych osób z chorobami współistniejącymi. W takim przypadku moglibyśmy przeprowadzić badanie kohortowe dostosowane do wieku, aby ustalić, czy zaszczepieni byli bardziej skłonni do hospitalizacji z powodu problemów z oddychaniem innych niż Covid, takich jak zapalenie płuc. To byłoby interesujące badanie. 

Problem polega na tym, że badanie CDC nie odpowiada ani na bezpośrednie pytanie, czy szczepienie lub powrót do zdrowia Covid jest lepszy w zmniejszaniu ryzyka późniejszej choroby Covid, ani czy wprowadzenie szczepionki z powodzeniem osiągnęło słaby punkt. Zamiast tego pyta, który z tych dwóch ma większy rozmiar efektu. Odpowiada, czy szczepienie lub powrót do zdrowia Covid jest bardziej związany z hospitalizacją z powodu Covid, czy też jest bardziej związany z innymi hospitalizacjami typu oddechowego. 

Spójrzmy na liczby. Spośród 413 przypadków (tj. pacjentów z dodatnim wynikiem Covid), 324 zostało zaszczepionych, a 89 wyzdrowiało z Covid. Nie oznacza to, że zaszczepieni są bardziej narażeni, ponieważ może ich być więcej. Aby umieścić te liczby w kontekście, musimy wiedzieć, ile osób w populacji podstawowej zostało zaszczepionych, a ile wyzdrowiał Covid. Badanie nie dostarcza ani nie wykorzystuje tych liczb, chociaż są one dostępne od przynajmniej niektórych partnerów danych, w tym HealthPartners i Kaiser Permanente. Zamiast tego jako grupę kontrolną stosują pacjentów z ujemnym wynikiem Covid z objawami podobnymi do Covid, z których 6,004 zostało zaszczepionych, a 931 wyzdrowiało. Mając te liczby w ręku, możemy obliczyć nieskorygowany iloraz szans 1.77 (nieopisany w artykule). Po dostosowaniu współzmiennych iloraz szans wynosi 5.49 (95% CI: 2.75-10.99). 

Ignorując na razie współzmienne, przyjrzymy się bardziej szczegółowo liczbom nieskorygowanym w celach ilustracyjnych. W artykule nie podano, ile osób zaszczepionych i wyleczonych z Covid jest w populacji zagrożonej hospitalizacją z objawami podobnymi do Covid. Jeśli wyzdrowiało 931,000 6,004,000 Covid i 87 931,000 3,003,000 zaszczepionych (76%), to proporcje są takie same jak w grupie kontrolnej, a wyniki są ważne. Gdyby natomiast wyzdrowiało (powiedzmy) 0.89 1.77 Covid i XNUMX XNUMX XNUMX zaszczepionych (XNUMX%), to iloraz szans wyniósłby XNUMX zamiast XNUMX. Nie ma sposobu, aby poznać prawdę bez tych podstawowych liczb populacji, chyba że ktoś jest skłonny założyć, że osoby hospitalizowane z powodu objawów podobnych do Covid bez Covid są reprezentatywne dla populacji podstawowej, której jest mało prawdopodobne. 

Mając populację w tle, aby zdefiniować kohortę, nadal trzeba dostosować wiek i inne współzmienne, tak jak w badaniu izraelskim. Niektórzy mogą twierdzić, że hospitalizowani pacjenci z ujemnym wynikiem Covid z objawami podobnymi do Covid są odpowiednią grupą kontrolną, ponieważ stanowią bardziej reprezentatywną próbę populacji zagrożonej hospitalizacją z powodu Covid. Może to być częściowo prawda w porównaniu z nieskorygowaną analizą, ale argument jest błędny, ponieważ nie odnosi się do kluczowej kwestii, jaką jest zadane pytanie medyczne. Istnieje zarówno związek między zaszczepieniem/wyzdrowieniem a hospitalizacją z powodu Covid, jak i związek między zaszczepieniem/wyzdrowieniem a hospitalizacją bez Covid. Zamiast oceniać pierwszy, który jest bardzo interesujący dla polityki zdrowotnej, badanie CDC ocenia kontrast między nimi, co nie jest szczególnie interesujące. 

Badanie CDC dostosowuje się do zmiennych towarzyszących, takich jak wiek, ale procedura nie rozwiązuje tego fundamentalnego problemu statystycznego, a może go nawet zaostrzyć. Osoby słabe są bardziej narażone na szczepienie, podczas gdy osoby aktywne częściej wyzdrowiają z Covid i żadne z nich nie jest odpowiednio przystosowane. W przypadku analizy kontrastów istnieje również więcej zakłóceń, które należy skorygować: zarówno zamieszanie związane z ekspozycjami i hospitalizacjami z powodu Covid oraz zakłócenie związane z ekspozycjami i hospitalizacjami niezwiązanymi z Covid. Zwiększa to możliwość wystąpienia stronniczych wyników. 

Chociaż nie jest to główny problem, jest jeszcze jeden ciekawy fakt dotyczący papieru. Korekty kowariancji zwykle zmieniają nieco oszacowania punktowe, ale rzadko można zaobserwować zmianę tak dużą, jak ta z 1.77 do 5.49, którą zaobserwowano w badaniu CDC. Jak to wyjaśnić? Musi tak być, ponieważ niektóre współzmienne bardzo różnią się między obserwacjami i kontrolami. Jest ich co najmniej dwóch. Podczas gdy 78% zaszczepionych ma więcej niż 65 lat, 55% wyleczonych Covid ma mniej niż 65 lat. Jeszcze bardziej niepokojący jest fakt, że 96% zaszczepionych było hospitalizowanych w miesiącach letnich od czerwca do sierpnia, podczas gdy 69% zaszczepionych Covid, który wyzdrowiał, był hospitalizowany w miesiącach zimowych i wiosennych od stycznia do maja. Takie niezrównoważone współzmienne są zwykle najlepiej dostosowane do użycia dopasowania, jak w badaniu izraelskim.

Epidemiolodzy zazwyczaj polegają na badaniach kliniczno-kontrolnych, gdy dane dla całej kohorty są niedostępne. Na przykład w epidemiologii żywieniowej naukowcy często porównują nawyki żywieniowe pacjentów z chorobą będącą przedmiotem zainteresowania z próbką reprezentatywnych zdrowych osób z grupy kontrolnej. Przestrzeganie nawyków żywieniowych kohorty przez długi czas jest zbyt nieporęczne i kosztowne, dlatego badanie kontrolne przypadków oparte na kwestionariuszu jest bardziej efektywne. W przypadku tego badania odporności nie ma uzasadnienia dla badania kliniczno-kontrolnego, ponieważ dane kohortowe są dostępne od wielu partnerów danych CDC. Zaskakujące jest to, że CDC wybrało ten model kontroli przypadków, a nie mniej stronniczy projekt kohortowy wybrany przez izraelskich autorów. Taka analiza dałaby odpowiedź na interesujące pytanie i mogłaby dać inny wynik, bardziej zgodny z izraelskim badaniem. 

Czy wyzdrowiałego Covida należy zaszczepić?

W izraelskim badaniu porównano również Covid odzyskane po szczepieniu i bez szczepionki. Obie grupy miały bardzo niskie ryzyko Covid, ale zaszczepieni mieli o 35% niższe ryzyko wystąpienia choroby objawowej (95% CI: 65% niższe do 25% większe), co może wskazywać, że istnieje również mniejsze ryzyko hospitalizacji. Chociaż nie jest to statystycznie istotne, szczepionki mogą zapewnić dodatkową ochronę ponad i tak już silną ochronę przed naturalną odpornością. Jeśli zostanie to potwierdzone przez inne badania, jest to kwestia korzyści i ryzyka, uwzględniając również niepożądane reakcje poszczepienne. Dla osoby wysokiego ryzyka 35% redukcja jest znaczącą korzyścią, chociaż znacznie mniejszą niż skuteczność szczepionki u osób, które nie miały Covid. Dla osoby niskiego ryzyka, do której zalicza się większość osób z naturalną odpornością, zmniejszenie ryzyka o 35% jest bardziej marginalne pod względem bezwzględnego ryzyka. 

Jako ilustrację tej koncepcji, codzienna mikstura, która zmniejszyłaby ryzyko raka o 35%, byłaby cudownym lekiem o ogromnym znaczeniu, który każdy powinien zażywać, nawet jeśli smakuje okropnie. Z drugiej strony nieporęczne urządzenie do chodzenia, które zmniejsza ryzyko śmierci przez piorun o 35%, nie byłoby atrakcyjne. Bez urządzenia ryzyko jest już minimalne. Ten przykład ilustruje znaczenie patrzenia nie tylko na ryzyka względne, ale także na ryzyka bezwzględne i możliwe do przypisania. 

wnioski

Jeśli chodzi o odzyskanie Covida, istnieją dwa kluczowe problemy dotyczące zdrowia publicznego. 1. Czy Covid wyzdrowiał, gdyby został zaszczepiony? 2. Czy powinny istnieć paszporty szczepień i mandaty, które wymagają ich szczepienia, aby móc pracować i uczestniczyć w społeczeństwie? 

Badanie CDC nie odpowiedziało na pierwsze pytanie, podczas gdy badanie izraelskie wykazało niewielką, ale nieistotną statystycznie korzyść w zmniejszaniu objawowej choroby Covid. Miejmy nadzieję, że przyszłe badania rzucą więcej światła na tę kwestię. 

W oparciu o solidne dowody z izraelskiego badania, wyzdrowieni Covid mają silniejszą i trwalszą odporność na chorobę Covid niż osoby zaszczepione. Dlatego nie ma powodu, aby zabraniać im wykonywania czynności, które są dozwolone zaszczepionym. W rzeczywistości jest dyskryminujący. 

Wielu wyleczonych Covid było narażonych na wirusa jako niezbędne pracownicy podczas szczytu pandemii, zanim szczepionki były dostępne. Utrzymywali resztę społeczeństwa na powierzchni, przetwarzając żywność, dostarczając towary, rozładowując statki, zbierając śmieci, pilnując ulic, konserwując sieć elektryczną, gasząc pożary, opiekując się starszymi i chorymi, żeby wymienić tylko kilka. 

Obecnie są zwalniani i wykluczani, mimo że mają silniejszą immunitet niż zaszczepieni administratorzy pracujący z domu, którzy ich zwalniają.